Hipogammaglobulinemija: kas tai yra, priežastys, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra hipogamaglobulinemija?

Hipogammaglobulinemija Tai liga, kurią sukelia mažas imunoglobulino ar antikūnų kiekis serume. Imunoglobulinai yra pagrindiniai humoralinės imuninės sistemos komponentai ir gali atpažinti antigenus, sukelti biologinį atsaką ir pašalinti infekcijos šaltinį. Hipogammaglobulinemija yra labiausiai paplitęs pirminis imunodeficito sutrikimas, pasireiškiantis daugumai pacientų, kurių imunitetas susilpnėjęs. Sutrikimas gali būti diagnozuotas vaikystėje ar suaugus. Paprastai liga prasideda antrąjį ar trečiąjį gyvenimo dešimtmetį; tačiau klinikiniai pirminės hipogamaglobulinemijos požymiai gali pasireikšti bet kuriame amžiuje. Klinikinės apraiškos yra retos, tačiau pastebėtos vyresniems nei 50 metų pacientams.

Ši būklė skatina vaikus ir suaugusiuosius pasikartojančias infekcijas, alergijas, neoplazmas ir autoimuninės ligos

. Ankstesni klinikiniai duomenys parodė, kad šie sutrikimai išsivysto vaikystėje, tačiau dabar jie vis dažniau pastebimi suaugusiesiems. Dažnas kintamasis imunodeficitas (CVID) dažnai yra suaugusiųjų hipogamaglobulinemijos priežastis ir susijęs su X agammaglobulinemija (CSA) yra labiausiai paplitusi vaikų populiacijoje.

Simptomai ir požymiai

Paprastai hipogamaglobulinemijai būdingos pasikartojančios, lėtinės ar netipinės infekcijos. Šios infekcijos apima, bet neapsiriboja: bronchitas, ausų infekcijos (otitas), meningitas, plaučių uždegimas, sinusų infekcijos (sinusitas) ir odos infekcijos. Tokios infekcijos gali pažeisti organus ir sukelti rimtų komplikacijų. Kiti hipogamaglobulinemijos simptomai yra lėtinis viduriavimas ir komplikacijos po gyvų vakcinų. Kai kurie lėtinės žalos simptomai gali būti susiję su pasikartojančia infekcija. Pavyzdžiui, dusulys, lėtinis kosulys ir skreplių išsiskyrimas gali rodyti buvimą bronchektazė. Skausmas sinusuose, išskyros iš nosies ir išskyros po nosies gali rodyti lėtinio sinusito buvimą. Viduriavimas ir steatorėja gali rodyti malabsorbciją.

Kūdikiams, sergantiems laikina naujagimio hipogamaglobulinemija (THN), simptomai paprastai pasireiškia per Praėjus 6–12 mėnesių nuo gimimo, simptomai dažniausiai apima dažną ausų uždegimą, sinusų infekcijas ir plaučius. Kiti simptomai yra kvėpavimo takų infekcijos, maisto alergijos, dermatitas, šlapimo takų infekcijos ir virškinimo trakto infekcijos.

Priežastys ir rizikos veiksniai

Hipogammaglobulinemija gali būti pirminė arba antrinė. Pirminiai imunodeficitai atsiranda dėl genetinių sutrikimų ir (arba) chromosomų anomalijų vystantis imuninei sistemai. Antrines priežastis dažniausiai sukelia išorinis ar įgytas veiksnys, pavyzdžiui, vartojimas kortikosteroidai ar imunosupresantai, mitybos sutrikimai, infekcijos, chemoterapija, piktybiniai navikai, nefrozinis sindromas, kitos medžiagų apykaitos ligos ir pavojingos aplinkos sąlygos. Siekiant užtikrinti tinkamą gydymą, svarbu atskirti pirmines ir antrines hipogamaglobulinemijos priežastis.

Pirminių humoralinių imunodeficitų kategorijos apima su X susietą agammaglobulinemiją, OVID, sindromą hiper-IgM, selektyvus / izoliuotas imunoglobulino (Ig) trūkumas ir trumpalaikė hipogamaglobulinemija amžiaus.

- su X susieta agammaglobulinemija (CSA) arba Brutono agammaglobulinemija.

Tai pirmoji pirminė imunodeficito liga, turinti nustatytą genetinę priežastį. Brutono tirozinkinazės (TKB) geno mutacija yra svarbi prieš B ląstelių brandinimo sudedamoji dalis. Dėl to trūksta plazmos ląstelių su mažu Ig kiekiu, taigi ir humoralinio atsako. Pirminis paveldėjimas agammaglobulinemija yra susietas su X, dauguma mutacijų yra šeimos, turinčios keletą autosominių recesyvinių formų.

- Bendrasis kintamasis imunodeficitas (GVID), kintama pano hipogamaglobulinemija).

OVID apibrėžia B ląstelių, T ląstelių ir dendritinių ląstelių imuninė disfunkcija dėl sumažėjusio B ląstelių gebėjimo diferencijuotis į plazmos ląsteles, mažinant imunoglobulinų sekreciją. Maždaug 25–50% pacientų, sergančių AVID, turi vieną geno defektą, dėl kurio gali atsirasti molekulinė trūkumai, epigenetiniai pokyčiai, turintys įtakos genų ekspresijai, imuninių ląstelių anomalijos, tokios kaip pelnas apoptozė B ląstelės ir sutrikusi antikūnų gamyba. Genetiniai defektai apima branduolio, citoplazmos ar ląstelių paviršiaus mutacijas ir gali būti autosominis dominuojantis arba recesyvus. Vidinis B ląstelių defektas gali turėti įtakos įtraukiant CD19 mutacijas 16p11.2, dėl ko atsiranda CD19 trūkumas. Kitas nustatytas genas yra transmembraninis aktyvatorius, kalcio moduliatorius ir ciklofilino ligando sąveika, turintis įtakos B ląstelių brendimui. OVID trūksta ciklofilino sąveikos ligando, įskaitant geną TACI 17p11.2, yra dar viena gerai žinoma mutacija. Buvo ištirti naviko nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriaus geno defektai ir jie taip pat yra susiję. Kiti T ląstelių defektai su mutacijomis ICOS, 2q33 (ICOS nepakankamas OVID), SH2DIA (atsakingas už X susietus limfoproliferacinius sindromus), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Naviko nekrozės faktoriaus receptorių šeimos B ląstelių aktyvinimo faktorius) ir 2 genai, koduojantys DNR metiltransferazę (DNMT3B ir ZBTB24). Pacientai, turintys OVID ir IgA trūkumą, turi bendrą genetinį pagrindą. OVID yra dažnas pacientams, kurių giminaitis neturi IgA pirmojo laipsnio, o kai kuriems pacientams, kuriems trūksta IgA, vėliau gali išsivystyti panhypogammaglobulinemia.

- Laikina naujagimių hipogamaglobulinemija (TGN).

Šiam sutrikimui būdinga hipogamaglobulinemija su tinkamu antikūnų atsaku. Tai pastebima per pirmuosius tris ar šešis gyvenimo mėnesius dėl fiziologiškai žemesnio imunoglobulinų lygio pailgėjimo. Daugumos vaikų (2-6 metų amžiaus) Ig lygis normalizuojasi iki 3 metų. Priežastis nežinoma, tačiau buvo pasiūlyta keletas teorijų, įskaitant T ląstelių nesugebėjimą stimuliuoti B ląstelių sintezę ir antikūnai, motinos IgG IgG gamybos slopinimas, mažas kritinių citokinų kiekis ir paveldimas genetinis mutacijos.

- selektyvus imunoglobulino A (IgA) trūkumas.

Sumažėjęs arba visiškas IgA nebuvimas tiek serume, tiek sekrecinėje formoje (IgA <10 mg / dL). B ląstelės yra fenotipiškai normalios. Selektyvus IgA trūkumas turi autosominį dominuojantį paveldėjimą su kintama išraiška. Buvo pranešta, kad chromosomų anomalijos ir mutacijos JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 gali būti selektyvaus IgA trūkumo priežastis. Antrinis IgA trūkumas nustatytas pacientams, gydytiems tokiais vaistais kaip fenitoinas, D-penicilaminas, kuriems išsivystė OVID. Tai taip pat pastebima tokiomis sąlygomis kaip ataksija-telangiektazija. Infekcijos, tokios kaip citomegalovirusinė infekcija, Epstein-Barr virusas, raudonukės ir toksoplazmozėtaip pat gali sukelti laikiną IgA trūkumą.

- Hiper-IgM sindromas.

Tai retas pirminis imunodeficito sutrikimas, kuriam būdingas normalus arba padidėjęs IgM kiekis, sumažėjęs IgG, IgA ir IgE, kurį sukelia X chromosomos ir autosominių chromosomų genų mutacijos, atsakingos už B ląstelių perjungimą iš IgM į kitas klases antikūnai. X chromosomoje aktyvų vaidmenį atlieka ligando CD40 (1 tipo hiper-IgM sindromas) ir NEMO (pagrindinis NF-κB, su X susietas hiper-IgM imunodeficitas su ektodermine displazija) genai. Autosominiai chromosomų pažeidimai pastebimi naudojant 3 genus, įskaitant aktyvacijos sukeltą citidino deaminazės geną (AID, hiper-IgM 2 tipas) 12 chromosomoje, uracilo DNR glikozilazės genas (UNG, 5 tipo hiper-IgM) 12 chromosomoje ir CD40 genas (3 tipo hiper-IgM) chromosomoje 20.

Epidemiologija

Su X susieta agammaglobulinemija paplitusi maždaug 1 iš 379 000 naujagimių (1 iš 190 000 vyrų naujagimių), registruotų JAV registre. Duomenų apie Rusiją nėra.

Iš pirminių imunodeficitų dažniausiai pasitaikantis po selektyvaus IgA trūkumo yra bendras kintamasis imunodeficitas, kuris, kaip pastebėta, yra labai paplitęs 1 iš 10 000–50 000 naujagimių. OVID veikia 1 iš 25 000 žmonių, kai kurie įrodymai rodo didesnį paplitimą šiaurės europiečiuose. OVID vaikų amžiaus grupėse pasireiškia daugiausia po brendimo, bet visiems pacientams su OVID, apie 25% serga šia liga vaikystėje ar paauglystėje, o didžiausias diagnozės amžius yra 8 metai. Vyrų ir moterų santykis yra maždaug 5: 3.

Laikina naujagimių hipogamaglobulinemija dažniausiai diagnozuojama retrospektyviai ir vyrauja vyrams, kurių vyrų ir moterų santykis yra 2: 1. Priežastis nežinoma.

Patofiziologija

Imuninė sistema gali gaminti kelių tipų antikūnus, kad pašalintų daugybę skirtingų antigenų. Imunoglobulinai (Ig / Ig) yra glikoproteinai, kuriuos gamina plazminės ląstelės, žinomos kaip antikūnai, esantys tarpląsteliniame skystyje ir serume. Egzistuoja skirtingos Ig klasės, tokios kaip IgG su 1-4 potipiais, imunoglobulinas A (IgA) su 1-2 potipiais, IgM, IgD ir IgE. Paklasių funkcijos ir gyvenimo trukmė skiriasi, kai kurie gyvena savaites, o kiti - valandas. Priešinfekcinį imunitetą pirmiausia reguliuoja IgG, IgA ir IgM.

Ig sunkiosios grandinės klasės perjungimas įvyksta greitai, suaktyvinus subrendusias naivias B ląsteles. Tai lemia perėjimą nuo IgM ir IgD ekspresijos prie IgG, IgA arba IgE. Šis antikūno izotipo keitimas sustiprina imuninį atsaką, tinkamai pašalindamas patogeną, kuris iš pradžių sukėlė humoralinį atsaką. Yra įvairių priešinfekcinio imuniteto mechanizmų, tokių kaip antigenų neutralizavimas, aktyvinimas klasikinis komplemento kelias su baktericidiniu poveikiu, nuo antikūnų priklausomu ląstelių citotoksiškumu ir opsonizacija su fagocitozė. Vykdant serumo baltymų elektroforezę, Ig daugiausia juda gama globulinų srityje, o normalios vertės nustatomos atsižvelgiant į žmogaus amžių. Toliau aprašytos skirtingos kategorijos ir jų patofiziologija.

- su X susieta agammaglobulinemija (CSA) arba Brutono liga.

Brutono tirozinkinazės genas (TKB / Btk genas) yra būtinas brandžių B ląstelių vystymuisi. Geno mutacijos sukelia mažą plazmos ląstelių ir imunoglobulinų kiekį, todėl humoralinis atsakas yra mažas arba jo visai nėra. Tai gali sukelti imunoglobulinų trūkumą (hipogamaglobulinemiją) arba visišką imunoglobulinų nebuvimą (agammaglobulinemija).

- Bendrasis kintamasis imunodeficitas (OVID).

Sugedusios B ląstelės sukelia mažą ląstelių kiekį plazmoje ir todėl mažą imunoglobulino kiekį. Yra T ląstelių ir dendritinių ląstelių defektų, dėl kurių imuninis atsakas susilpnėja tiek humoraliai, tiek ląstelėse. OVID nustatomas atsižvelgiant į su amžiumi susijusį IG kiekį serume, atsaką į imunizaciją (blogas arba nėra), gilaus T-ląstelių imunodeficito nebuvimo ir kitų sąlygų imunodeficitas.

- Laikina naujagimių hipogamaglobulinemija (TGN).

Atsiranda po 3-6 gyvenimo mėnesių, kai imunoglobulinų kiekis yra mažas, nes yra motinos antikūnų, kurie kerta placentą. Tai netiesiogiai sukelia imunosupresiją kūdikiui. Be IgG, šiame etape taip pat gali būti slopinami IgM ir IgA. Daugumos vaikų Ig lygis normalizuojasi iki 3 metų. Pacientams, sergantiems TGN, infekcijos gali pasikartoti arba jų gali nebūti. Diagnozė gali būti atsitiktinė, o kitos priežastys.

- selektyvus imunoglobulino A (IgA) trūkumas.

Pagrindinis trūkumas yra imunoglobulinų klasės keitimas. IgA pernešančių B limfocitų negalima paversti IgA išskiriančiomis plazmos ląstelėmis. Pagalbinių T ląstelių trūkumai, sutrikusi B ląstelių signalizacija ir citokinų anomalijos gali turėti įtakos gaminant defektinius antikūnus. Infekcinė etiologija ir vaistų trūkumas, be kita ko, yra antrinės priežastys.

- Hiper-IgM sindromas.

Tai retas pirminis imunodeficito sutrikimas, pasireiškiantis normaliais arba padidėjusiais M imunoglobulinais ir sumažėjusiais G, A ir E imunoglobulinais.

Diagnostika

Europos imunodeficito tyrimų draugijos nustatyti hipogamaglobulinemijos diagnostiniai kriterijai reikalauja reikšmingas IgG koncentracijos sumažėjimas, nustatytas bent dviem standartiniais nuokrypiais žemiau amžiaus vidurkio grupes. Suaugusiems žmonėms svyruoja nuo 8 iki 12 g / l. Šioje grupėje hipogamaglobulinemija diagnozuojama 2 standartiniais nuokrypiais žemiau vidurkio, kai koncentracija yra mažesnė nei 5 g / l.

Sumažėję IgA ir IgM izotipai taip pat dažnai pastebimi esant mažam IgG kiekiui. IgM yra pagrindinis imunoglobulinas, kurio yra daug pirminio imuninio atsako metu, tačiau jis yra intravaskuliniame skyriuje. IgG yra gausiausias tiek kraujagyslių, tiek ekstravaskuliniuose regionuose ir sąveikauja su įvairiais imuninių ląstelių Fc fragmentais, kad suaktyvintų komplemento kelią. IgG matavimas yra labai svarbus diagnozuojant hipogamaglobulinemiją.

Gydymas

Gydymas apima:

1. ​Vengti infekcijų praktikuoti rankų higieną, gerti išgrynintą vandenį ir tinkamai apsaugoti kvėpavimą.
2. Imunoglobulinai į veną(IVIG). Pakaitinė intraveninė imunoglobulino terapija turi apribojimų, nes ji pakeičia tik IgG, bet ne IgM ar IgA. Imunoglobulino kiekį reikia stebėti kas 6 mėnesius, o dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į IgG gamybą ir paciento svorį. Gydymas imunoglobulinais nėra skirtas THN ar normalioms B ląstelėms, bet esant specifinių antikūnų pakitimams. Galima atidžiai stebėti pacientus, kurių IgG koncentracija yra didelė ir silpnas skiepijimo atsakas. Šalutinis IVIG vartojimo poveikis gali būti nuo uždegiminių reakcijų iki retų anafilaksija. Taip pat galite patirti galvos skausmą, ūminis inkstų nepakankamumas, hemolizinė anemija ir neutropenija. Pacientai, gaunantys IVIG, turi būti tikrinami dėl IgA antikūnų, kad būtų išvengta anafilaksines reakcijas, kurias sukelia paciento IgE antikūnai prieš IgA ruošiant IVIG pacientams, sergantiems AVID arba IgA trūkumas. Pacientams, kuriems yra IgA trūkumas, IgG antikūnai susidaro normaliai, todėl jiems nereikia IVIG, kurių IgG yra> 99%. IVIG vartojimas pacientams, kuriems yra IgA trūkumas, gali sukelti anafilaksiją.
3. Antibiotikai aktyvioms infekcijoms arba lėtinių ligų profilaktikai ir stebėjimui plaučių ligossukelia pasikartojanti pneumonija.
4. Sisteminiai gliukokortikoidai gali būti vartojamas sergant citopenija, taip pat įrodyta, kad didelės IVIG ir rituksimabo dozės kaip steroidus tausojantis adjuvantas yra naudingos.
5. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijak taip pat galima atlikti vertinant IVIG kainą ir prieinamumą. Jei į pirmiau minėtą gydymą nėra atsako, gali būti svarstoma splenektomija.
6. Vakcinacijos rekomendacijos: sezoninės gripo vakcinos, skirtos didelės rizikos pacientams. Rekomendacijos skiriasi priklausomai nuo antikūnų trūkumo laipsnio. Esant rimtiems trūkumams, nerekomenduojama naudoti susilpnintų gyvų vakcinų, bet įprasta vakcinacija inaktyvuotomis vakcinomis, pvz. gripas, ŽPV, juodligė ir pasiutligė. Inaktyvuotų ar subvienetinių vakcinų skiepijimo tvarkaraštis yra toks pat, kaip ir visiems, sergantiems lengva liga Antikūnų trūkumas, tačiau svarbu pasverti naudą ir galimą žalą, atsiradusią įvedus gyvas susilpnintas vakcinas gyventojų.
7. Vaikams, kuriems yra nuolatiniai sinopulmoniniai simptomai, reikia alergijos testas. Jiems gali prireikti alergijos tyrimų, kad būtų išvengta astma ar alerginių veiksnių, kurie prisideda prie šių simptomų atsiradimo.
8. Pasikartojančios ausų infekcijos gali sukelti jutimo ir nervų klausos praradimą audiologinis patikrinimas klausos sutrikimų ar prastos mokyklos veiklos.

Prognozė

Prognozę daugiausia lemia plaučių komplikacijos ir piktybiniai navikai. Antibiotikų vartojimas ir IVIG terapija sumažino mirtingumą nuo bakterinių infekcijų. Ankstyva intervencija gali atidėti arba užkirsti kelią komplikacijoms, tačiau IgG pakeitimo diapazonas, siekiant išvengti komplikacijų, nėra aiškus.

Nustatyta, kad THN sergantys pacientai, kurių IgM ir IgA lygis yra mažas, atsigauna lėtai, o vaikai, kurie buvo maitinami krūtimi ilgiau, pasveiko greičiau. Pacientams, sergantiems hiper-IgM sindromu, mirtingumas yra antrinis dėl oportunistinių infekcijų, piktybinių navikų ir. kepenų ligos/ tulžies takų.

Komplikacijos

Plaučių komplikacijos gali sutrumpinti gyvenimo trukmę net ir anksti nustačius hipogamaglobulinemiją. Pagrindinė komplikacija yra bronchektazės vystymasis, kuris pasireiškia maždaug 20% ​​pacientų, kuriems anksčiau buvo pasikartojančių infekcijų. Dėl to gali pablogėti kvėpavimo takų simptomai ir padidėti bronchų spazmas, pasireiškiantis obstrukcine ir (arba) ribojančia plaučių liga.

Norint stebėti plaučių sveikatą, rekomenduojama periodiškai atlikti didelės skiriamosios gebos kompiuterinę tomografiją. Kita ilgalaikė komplikacija yra piktybinis navikas, dažniausiai pasireiškiantis ketvirtą-penktą gyvenimo dešimtmetį, kurį rekomenduojama atidžiai stebėti. Didelių intraveninių imunoglobulinų dozių vartojimas ankstyvoje ligos stadijoje gali paskatinti sveikesnį rezultatą ir sumažinti plaučių komplikacijas.