Fankoni anēmija: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana

Kas ir Fanconi anēmija?

Fankoni anēmija (abbr. AF) Ir reta ģenētiska slimība iedzimtu kaulu smadzeņu mazspējas sindromu kategorijā. Puse pacientu tiek diagnosticēta pirms 10 gadu vecuma, un aptuveni 10% slimības tiek diagnosticētas jau pieaugušā vecumā.

Ietekmētie pacienti cieš no iedzimtiem defektiem, piemēram, īsa auguma, īkšķiem un / vai radiāliem kauli, ādas pigmentācija, maza galva, mazas acis, patoloģiskas nieru struktūras un sirds un skelets.

Slimība bieži ir saistīta ar progresējošu visu asins šūnu - eritrocītu, leikocītu un trombocītu - ražošanas trūkumu. Ietekmētiem cilvēkiem ir paaugstināts risks saslimt ar kaulu smadzeņu asinsrades šūnu vēzi, ko sauc akūta mieloleikoze (AML) vai galvas, kakla, ādas, kuņģa -zarnu trakta vai dzimumorgānu audzēji veidos.

Fankoni anēmija ir vienlīdz izplatīta vīriešiem un sievietēm, kā arī visās etniskajās grupās. Tas parasti tiek mantots kā autosomāli recesīvs ģenētisks traucējums, bet ir ziņots arī par X saistītu mantojumu.

Ir vairāki AF apakštipi, kas ir divu gēnu mutāciju mantojuma rezultāts katrā no vismaz 18 dažādiem gēniem. Lielākajai daļai apakštipu ir raksturīgi simptomi un pazīmes. Fankoni anēmija nav tas pats, kas Fankoni sindroms - reta nieru slimība.

pazīmes un simptomi

Fankoni anēmijas simptomi dažādiem cilvēkiem ir atšķirīgi. Noteiktie simptomi ietver dažādas fiziskas novirzes, kaulu smadzeņu mazspēju un paaugstinātu ļaundabīgu audzēju attīstības risku. Fiziskās novirzes parasti izpaužas agrā bērnībā, bet reti tiek diagnosticētas pieaugušā vecumā. Problēmas ar asins ražošanu bieži attīstās vecumā no 6 līdz 8 gadiem.

Vairumā gadījumu skartās kaulu smadzenes rodas lielākajai daļai pacientu, lai gan progresēšana un sākuma vecums atšķiras. Pacientiem, kuri dzīvo pieaugušā vecumā, var attīstīties galvas un kakla vēzis, ginekoloģisks un / vai kuņģa -zarnu trakta vēzis daudz agrāk nekā vispārējā populācijā, neatkarīgi no tā, vai viņiem agrāk bija asins problēmas.

- Fiziskas novirzes.

Vismaz 60% cilvēku ar AF ir dzimuši ar vismaz vienu fizisku novirzi. Anomālija var ietvert jebkuru no šīm darbībām:

• īss augums;
• īkšķu un roku anomālijas: papildu pirksti, deformācija vai īkšķu neesamība vai nepilnīga vai trūkst viena no apakšdelma kauliem;
• gūžas, mugurkaula vai ribu skeleta anomālijas;
• strukturāli nieru darbības traucējumi;
• ādas pigmentācija;
• maza galva;
• mazas, sakrustotas vai plaši novietotas acis;
• zems dzimšanas svars;
• kuņģa -zarnu trakta problēmas;
• mazi reproduktīvie orgāni vīriešiem;
• defekti audos, kas atdala sirds kambarus.

Cilvēki ar anēmisks var piedzīvot:

• nogurums;
• palielināta vajadzība pēc miega;
• vājums;
• reibonis;
• aizkaitināmība;
• galvassāpes;
• bāla ādas krāsa;
• apgrūtināta elpošana;
• sirds simptomi.

Pēc minimālas traumas un spontānas asiņošanas no gļotādām, īpaši smaganām un deguna, var būt pārmērīgi zilumi.

- kaulu smadzeņu nepietiekamība.

Kaulu smadzenes ir poraina viela, kas atrodama ķermeņa garo kaulu centrā. Kaulu smadzenes ražo specializētas šūnas (asinsrades cilmes šūnas), kas aug galu galā attīstās par eritrocītiem (sarkanajām asins šūnām), leikocītiem (baltajām asins šūnām) un trombocīti. Šūnas nonāk asinsritē, lai ceļotu pa visu ķermeni, lai veiktu savas īpašās funkcijas. Sarkanās asins šūnas nes skābekli uz ķermeni, baltās asins šūnas palīdz cīnīties ar infekcijām, un trombocīti ļauj organismam veidot recekļus, apturot asiņošanu.

Progresējoša kaulu smadzeņu mazspēja parasti parādās līdz 10 gadu vecumam, un to parasti pavada zems trombocītu skaits vai zems balto asins šūnu skaits. Līdz 40-50 gadu vecumam kaulu smadzeņu mazspējas biežums kā pirmais nopietnais notikums ir vairāk nekā 50%.

Ietekmētajiem attīstās zems visu šūnu elementu līmenis kaulu smadzenēs - sarkanās un baltās asins šūnas un trombocīti, kas var izraisīt:

• zems cirkulējošo sarkano asins šūnu līmenis - anēmija;
• zems leikocītu skaits - leikopēnija;
• zems neitrofilu (balto asins šūnu veids) līmenis - neitropēnija;
• zems trombocītu skaits - trombocitopēnija;

- Palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks.

Cilvēkiem ar AF ir lielāks risks saslimt ar noteiktām vēža formām, ieskaitot akūtu mieloleikozi un specifiskus cietus audzējus, nekā vispārējā populācijā.

Skartiem cilvēkiem var būt ārkārtīgi augsts vēža attīstības risks, kas ietekmē galvas un kakla zonu, kuņģa -zarnu trakta, barības vada vai ginekoloģiskās zonas. Lielākā daļa no tām ir īpaša vēža forma, kas pazīstama kā plakanšūnu karcinoma. AF pacientiem, kuriem kaulu smadzeņu mazspēja tiek ārstēta ar vīriešu hormoniem (saukta par "androgēniem"), ir paaugstināts attīstības risks aknu vēzis.

Aptuveni 30 procentos ar vēzi saistītu gadījumu ļaundabīga audzēja attīstība ir pirms AF diagnozes.

Fankoni anēmijas cēloņi

Cilvēku ar Fankoni anēmiju šūnās esošās hromosomas nespēj labot bojājumus dezoksiribonukleīnskābi (DNS) un tādējādi ir viegli iznīcināmi un pārkārtojami (hromosomu nestabilitāte). DNS ir ģenētiskā koda nesējs, un DNS bojājumi ir bieža ikdienas parādība. Lielākajai daļai cilvēku DNS bojājumi tiek novērsti. Tomēr cilvēkiem ar AF lūzumi un pārkārtošanās notiek biežāk, un viņu ķermenis ir lēns vai nespēj novērst bojājumus.

Mutācijas vismaz 18 gēnos var izraisīt AF. Šo gēnu kodētie proteīni darbojas kopā kopējā ceļā, ko sauc ar FAkas sāk darboties, kad rodas DNS bojājumi. FA ceļš novirza specifiskus proteīnus uz bojāto zonu, lai DNS varētu sevi labot un turpināt atkārtoties. Astoņi proteīni veido kompleksu, kas pazīstams kā FA kodols komplekss, kas aktivizē divus gēnus, veidojot olbaltumvielas, ko sauc FANCD2 un FANCI. Šo divu proteīnu aktivizēšana DNS bojājumu zonā noved pie DNS atjaunojošiem proteīniem.

80-90% slimības gadījumu rodas mutāciju dēļ vienā no trim gēniem, FANCA, FANCC un FANCG. Šie gēni sniedz norādījumus FA kodola kompleksa sastāvdaļu iegūšanai. Mutācijas jebkurā no daudzajiem gēniem, kas saistīti ar galveno FA kompleksu, padarīs kompleksu disfunkcionālu un izjauks visu FA ceļu. Šī ceļa pārtraukšana noved pie DNS bojājumu uzkrāšanās, kas var izraisīt patoloģisku šūnu nāvi vai patoloģisku augšanu. Šūnu nāve izraisa asins šūnu skaita samazināšanos un fiziskus traucējumus, kas saistīti ar Fankoni anēmiju. Nekontrolēta šūnu augšana var izraisīt akūtu mieloleikozi vai citus vēža veidus.

Lielākā daļa AF gadījumu tiek mantoti autosomāli recesīvā veidā. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto divas neparasta gēna kopijas par vienu un to pašu pazīmi, vienu no katra vecāka. Ja persona manto vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, persona pārnēsās slimību, bet parasti neuzrādīs simptomus. Risks diviem nesējiem vecākiem, kuri abi nodod mainīto gēnu un inficē bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks ieņemt bērnu, kurš ir nēsātājs kā vecāks, ir 50% ar katru grūtniecību. Iespēja, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Vecāki, kas ir tuvi radinieki (brālis un māsa), visticamāk, nekā nav saistīti vecākiem, kuriem ir tāds pats patoloģisks gēns, kas palielina risku iegūt bērnus ar recesīvu ģenētiku traucējumi.

Šādu gēnu mutācijas arī izraisa AF un tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 un UBE2T.

Gēns FANCB kas atrodas X hromosomā un izraisa mazāk nekā 1% no visiem AF gadījumiem. Šis gēns tiek mantots kā ar X saistīta recesīvā iezīme.

Ar X saistītie ģenētiskie traucējumi ir apstākļi, ko izraisa patoloģisks gēns X hromosomā, un tie galvenokārt rodas vīriešiem. Sievietes ar izmainītu gēnu vienā no X hromosomām ir slimības nesējas. Pārnēsātājām parasti nav nekādu simptomu, jo sievietēm ir divas X hromosomas un tikai vienā ir izmainītais gēns. Vīriešiem ir viena X hromosoma, kas tiek mantota no mātes, un, ja vīrietis manto X hromosomu, kas satur mainīto gēnu, viņam attīstīsies slimība. Sievietēm ar X saistītiem traucējumiem ir 25% iespēja iegūt līdzīgu nesēju meitu ar katru grūtniecību, 25% iespēja iegūt meitu, kas nav nēsātāja, 25% iespēju saslimt ar dēlu un 25% iespēja, ka tā neskars dēls. Ja vīrietis ar X saistītiem traucējumiem spēj vairoties, viņš nodos izmainīto gēnu visām savām meitām, kuras būs nesējas. Vīrietis nevar nodot saviem X saistīto gēnu saviem dēliem, jo ​​vīrieši vienmēr nodod savu Y hromosomu X hromosomas vietā vīriešu dzimuma pēcnācējiem.

Gēnu mutācijas RAD51 izraisīt autosomāli dominējošu AF. Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja ir nepieciešama tikai viena patoloģiska gēna kopija, lai izraisītu konkrētu traucējumu. Patoloģisko gēnu var mantot no jebkura no vecākiem, vai arī tas var būt jaunas mutācijas (gēnu maiņas) rezultāts skartajā cilvēkā. Risks pārnest patoloģisko gēnu no skartajiem vecākiem uz pēcnācējiem ir 50% katrai grūtniecībai. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds. Līdz šim visi pacienti ar AF gēnu mutācijas dēļ RAD51 ir spontāns (de novo) ģenētiska mutācija, kas rodas olšūnā vai spermas šūnā. Šādās situācijās traucējumi netiek mantoti no vecākiem.

Ietekmētās populācijas

Fankoni anēmijas biežums ir aptuveni 1 no 136 000 jaundzimušajiem. Slimība biežāk sastopama aškenazi ebrejiem, romiem Spānijā un melnajiem dienvidāfrikāņiem.

Diagnostika

AF diagnoze balstās uz rūpīgu klīnisko novērtējumu, detalizētu pacienta vēsturi, raksturīgo pazīmju identificēšanu un dažādiem specializētiem testiem.

Galīgais AF tests pašlaik ir hromosomu plīsuma tests: dažas pacienta asins šūnas tiek apstrādātas mēģenē ar ķīmisku vielu, kas savieno DNS kopā. Normālas šūnas spēj labot lielāko daļu bojājumu un netiek nopietni skartas, turpretī slimības gadījumā šūnām ir izteikta hromosomu iznīcināšana. Šajā testā parasti izmanto divas ķīmiskas vielas: DEB (diepoxybutane) un MMC (mitomicīns C). Šos testus var veikt pirmsdzemdību šūnās no horiona villi vai no amnija šķidruma.

Asins analīzes var veikt, lai noteiktu sarkano un balto asins šūnu un trombocītu līmeni. Rentgena izmeklēšana var atklāt skeleta anomāliju un iekšējo strukturālo anomāliju klātbūtni un apjomu.

Daudzi Fankoni anēmijas gadījumi netiek diagnosticēti vispār vai netiek diagnosticēti savlaicīgi. Ir jāaizdomājas par AF un jāpārbauda, ​​vai tajā nav bērna, kurš dzimis ar iepriekš aprakstītajām īkšķa un roku novirzēm. Ikvienam, kam attīstās aplastiskā anēmija jebkurā vecumā, jāveic AF tests, pat ja nav citu defektu. Jebkurš pacients, kuram agrīnā vecumā attīstās plakanšūnu galvas un kakla vēzis, kuņģa -zarnu trakts trakts vai ginekoloģiskā sistēma ar tabakas vai alkohola lietošanu vai bez tās AF. Daudziem AF pacientiem nav citu noviržu. Pirms apsvērt cilmes šūnu transplantāciju aplastiskās anēmijas vai vēža ārstēšana, jo standarta ķīmijterapijas un radiācijas protokoli var būt toksiski pacientiem ar slimība.

Molekulārā ģenētiskā pārbaude ir pieejama visiem 18 gēniem, kas saistīti ar AF. Vispirms vispirms tiek veikta papildināšanas pārbaude, lai noteiktu, kurš gēns mutē. Pēc tam varat analizēt atbilstošā gēna secību, lai noteiktu šī gēna specifisko mutāciju. Ja nav konstatēta mutācija, klīniski ir pieejama gēnu dzēšanas / dublēšanās analīze.

Ir pieejama mērķtiecīga mutāciju analīze parastajai Aškenazi ebreju mutācijai FANCC.

- Klīniskie pētījumi.

Lai noteiktu slimības apmēru indivīdam, kam diagnosticēta AF, nepieciešamības gadījumā ieteicams veikt šādus testus:

• Nieru un urīnceļu ultraskaņas izmeklēšana.
• Oficiāls dzirdes tests.
• Attīstības novērtējums (īpaši svarīgi maziem bērniem un skolēniem).
• Sazinoties ar oftalmologu, otolaringologu, endokrinologu, rokas ķirurgu, ginekologu (sievietēm, kā norādīts), gastroenterologu, urologu, dermatologu, ENT ķirurgu, ģenētisko konsultantu.
• Hematologa novērtējums, ieskaitot pilnu asins analīzi, augļa hemoglobīna un kaulu smadzeņu aspirāciju šūnu morfoloģijai un hromosomu pētījumiem (citoģenētika), kā arī biopsiju, lai noteiktu šūnu stāvokli.
• Indivīdu, brāļu un māsu un vecāku HLA ierakstīšana, lai apsvērtu asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.
• Pilnīga asins noteikšana.
• Asins ķīmija (aknu, nieru, vairogdziedzera, lipīdu un dzelzs stāvokļa novērtējums).

Fankoni anēmijas ārstēšana

Fankoni anēmijas ārstēšana ir vērsta uz konkrētiem simptomiem, kas rodas katrai personai. Ārstēšanai var būt nepieciešami koordinēti speciālistu komandas centieni. Pediatri, ķirurgi, kardiologi, nieru speciālisti (nefrologi), urologi, gastroenterologi, speciālisti, kas novērtē un ārstē dzirdes problēmas (audiologiem un otolaringologiem), acu speciālistiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem var būt nepieciešams sistemātiski un visaptveroši plānot ārstēšanu upuris.

Par ārstēšanas ieteikumiem tika panākta vienošanās 2014. gada konsensa konferencē ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Androgēnu (vīriešu hormona) ievadīšana: androgēni uzlabo asins skaitu aptuveni 50% cilvēku ar AF. Agrākā reakcija ir sarkanajās asins šūnās, un hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās parasti notiek pirmajā vai divos ārstēšanas mēnešos. Atbildes uz balto šūnu skaitu un trombocītu skaitu ir mainīgas. Trombocītu reakcijas parasti ir nepilnīgas, un tās var pamanīt tikai pēc vairākiem terapijas mēnešiem. Uzlabojums parasti ir vislielākais sarkano asins šūnu skaita ziņā. Laika gaitā var attīstīties rezistence pret terapiju.
• Hematopoētiskie augšanas faktori: Granulocītu koloniju stimulējošais faktors (G-CSF) dažiem cilvēkiem var uzlabot neitrofilu skaitu. Parasti lieto tikai, lai atbalstītu vienlaicīgas slimības.
• Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (HSCT): vienīgā terapeitiskā terapija AF hematoloģiskām izpausmēm. Donoru cilmes šūnas var iegūt no kaulu smadzenēm, perifērām asinīm vai nabassaites asinīm.
• Vēža ārstēšana: Ļaundabīgu jaunveidojumu ārstēšana ir izaicinoša, jo Fankoni anēmijas gadījumā ir paaugstināta toksicitāte, kas saistīta ar ķīmijterapiju un starojumu. Centros, kuriem ir pieredze pacientu ar AF ārstēšanā, jāievēro piesardzība.

Var būt nepieciešama operācija, lai labotu skeleta anomālijas, piemēram, īkšķus un apakšdelma kauli, sirds defekti un kuņģa -zarnu trakta traucējumi, piemēram, traheozofageālā fistula vai barības vada atrezija, un anālais atrezija.

Dažas ķīmiskas vielas var palielināt hromosomu anomāliju risku cilvēkiem ar AF, un, ja vien iespējams, no tām jāizvairās. Šīs ķīmiskās vielas ietver tabakas dūmus, formaldehīdu, herbicīdus un organiskos šķīdinātājus, piemēram, benzīnu vai krāsas atšķaidītāju.

Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas skartajām personām un viņu ģimenēm.