Lee (Leia) sindroms: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Leigh sindroms?

Lī sindroms (Lī sindroms) Ir reta ģenētiska neirometaboliska slimība. To raksturo centrālās nervu sistēmas (t.i., smadzeņu, muguras smadzeņu un redzes nerva) deģenerācija. Lī sindroma simptomi parasti sākas no trīs mēnešu līdz divu gadu vecumam, bet dažiem pacientiem pazīmes un simptomi parādās tikai vairākus gadus vēlāk.

Simptomi ir saistīti ar progresējošu neiroloģisku pasliktināšanos un var ietvert agrāku zaudējumu iegūtās motoriskās prasmes, apetītes zudums, vemšana, aizkaitināmība un / vai krampji aktivitāte. Tā kā Lī sindroms progresē, simptomi var ietvert arī vispārēju vājumu, prombūtni muskuļu tonuss (hipotensija) un laktātacidozes epizodes, kas var izraisīt elpošanas un nieru darbības traucējumus funkcijas.

Leigh sindromu var izraisīt vairāki dažādi ģenētiski noteikti enzīmu defekti, kas sākotnēji tika aprakstīti pirms vairāk nekā 60 gadiem. Lielākajai daļai cilvēku ar Lī sindromu ir mitohondriju enerģijas ražošanas defekti, piemēram, mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksa enzīma vai piruvāta dehidrogenāzes kompleksa trūkums. Vairumā gadījumu Lī sindroms tiek mantots autosomāli recesīvā veidā. Tomēr ar X saistītā recesīvā un mātes mantošana mitohondriju DNS mutācijas dēļ ir papildu pārraides ceļi.

pazīmes un simptomi

Klasiskā Lī sindroma (zīdaiņu nekrotizējošā encefalopātija), strauji progresējošu neiroloģisku traucējumu simptomi parasti sākas no 3 mēnešu līdz 2 gadu vecumam. Lielākajai daļai bērnu pirmā pamanāmā pazīme ir iepriekš iegūto motorisko prasmju zudums. Ja slimība ir sākusies agri (t.i., 3 mēnešus), pirmie pamanāmie simptomi var būt galvas kontroles zudums un slikta sūkšanas spēja. To var pavadīt dziļi apetītes zudums, periodiska vemšana, aizkaitināmība, pastāvīga raudāšana un iespējami krampji. Var gadīties arī kavēšanās, lai sasniegtu atskaites punktus. Ietekmētie bērni, iespējams, nepieaugs un nepieņemsies svarā paredzētajā ātrumā (neattīstīšanās).

Ja Lī sindroms parādās vēlāk bērnībā (piemēram, pēc 24 mēnešiem), bērnam var rasties grūtības ar vārdu formulējumu (dizartrija) un brīvprātīgu kustību, piemēram, pastaigas vai skriešanas, koordinēšanu (ataksija). Iepriekš iegūtās intelektuālās prasmes var samazināties un var rasties arī intelektuālās attīstības traucējumi.

Progresējošo neiroloģisko pasliktināšanos, kas saistīta ar Leigh sindromu, raksturo dažādi simptomi, tostarp:

• vispārējs vājums;
• muskuļu tonusa trūkums (hipotensija);
• neveiklība;
• trīce;
• muskuļu spazmas (spastiskums), kas izraisa lēnas, stīvas kāju kustības un / vai cīpslu refleksu trūkumu

Turpmāka neiroloģiskā attīstība tiek aizkavēta.

Var rasties pienskābes acidozes epizodes, kurām raksturīgs nenormāli augsts pienskābes līmenis asinīs, smadzenēs un citos ķermeņa audos. Periodiski oglekļa dioksīda līmenis asinīs var būt arī neparasti augsts (hiperkapnija). Laktātacidoze un hiperkapnija var izraisīt psihomotorisko regresiju un elpošanas, sirds vai nieru darbības traucējumus.

Bērniem ar Lī sindromu parasti ir elpošanas problēmas, tostarp īslaicīga spontānas elpošanas pārtraukšana (apnoja), apgrūtināta elpošana (aizdusa), neparasti ātra elpošana (hiperventilācija) un / vai neparasta Čeina-Stoksa elpošana. Dažiem bērniem var būt arī rīšanas grūtības (disfāgija). Redzes problēmas var ietvert neparasti ātras acu kustības (nistagms), gausi skolēni, šķielēšana, dažu acu muskuļu paralīze (oftalmopleģija), acu nervu pasliktināšanās (redzes atrofija) un / vai redzes traucējumi, kas izraisa aklumu.

Lī sindroms var ietekmēt arī sirdi. Dažiem bērniem ar šo traucējumu var būt patoloģiska sirds paplašināšanās (hipertrofiska) kardiomiopātija) un šķiedru membrānas izplatīšanos, kas atdala dažādas sirds kambarus (asimetriska starpsienas hipertrofija). Laika gaitā var attīstīties traucējumi, kas ietekmē nervus ārpus centrālās nervu sistēmas (perifēra neiropātija), izraisot progresējošu vājumu rokās un kājās.

Ar X saistītās infiltilās Lī sindroma formas simptomi ir līdzīgi klasiskā Lī sindroma simptomiem. Lī sindroma simptomi pieaugušajiem (subakūta nekrotizējoša encefalomielopātija), ļoti reta slimības forma, parasti sākas pusaudža gados vai agrīnā pieaugušā vecumā. Sākotnējie simptomi parasti ir saistīti ar redzi un var ietvert tādas novirzes kā neskaidrs centrālais redzes lauks (centrālā skotoma), krāsu aklums un / vai progresējošs redzes zudums redzes nerva deģenerācijas dēļ (divpusēja redze) atrofija). Šajā traucējumu formā ar slimību saistītās neiroloģiskās problēmas progresē lēni. Apmēram 50 gadu vecumā slimiem cilvēkiem kļūst grūtāk koordinēt brīvprātīgās kustības (ataksija).

Papildu novēloti simptomi var būt daļēja paralīze un patvaļīgas muskuļu kustības (spastiska parēze), pēkšņas muskuļu spazmas (kloniska raustīšanās), ģeneralizēta toniski-kloniska krampji un / vai demence dažādas smaguma pakāpes.

Cēloņi

Vairāki dažādi ģenētiski noteiktu vielmaiņas defektu veidi var izraisīt Lī sindromu. Šo stāvokli var izraisīt viena vai vairāku dažādu enzīmu (piemēram, mitohondriju elpošanas ķēdes enzīmu vai piruvāta dehidrogenāzes kompleksa enzīmu komponentu) deficīts. Šos fermentu trūkumus izraisa izmaiņas (mutācijas) vienā no vairākiem dažādiem slimības gēniem (ģenētiskā neviendabība). Šīs mutācijas var mantot kā autosomāli recesīvu pazīmi, ar X saistītu recesīvu pazīmi vai kā mutāciju, kas atrodama mitohondriju DNS. Dažos Leigh sindroma gadījumos ģenētisko cēloni nevar noteikt.

Ģenētiskā informācija ir iekļauta divu veidu DNS: Kodol DNS (nDNS) atrodas šūnu kodolā un tiek mantota no abiem bioloģiskajiem vecākiem. Mitohondriju DNS (mtDNS) ir atrodama šūnu mitohondrijās, un tā tiek mantota tikai no bērna mātes. Ģenētiskās slimības, ko izraisa nDNS mutācijas (ģenētiskā materiāla izmaiņas), nosaka divi gēni - viens no tēva un otrs no mātes. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto vienu un to pašu patoloģisko gēnu par vienu pazīmi no katra vecāka. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks, ka divi nesēji vecāki nodos bojāto gēnu un tādējādi inficēs bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs nēsātājs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Iespēja bērnam iegūt normālus gēnus no abiem vecākiem un būt ģenētiski normālai šai īpašībai ir 25%.

Citi fermentu trūkumi, kuru pamatā ir nDNS (piemēram, NADH-CoQ un citohroma c oksidāze), ir atbildīgi arī par dažiem autosomāli recesīvā Lee sindroma gadījumiem. Šie specifiskie enzīmu trūkumi ir saistīti ar vairākiem dažādiem gēniem. Piemēram, gēnu mutācijas SURF1, kas atrodas 9. hromosomā, izraisa Leigh sindromu, kas saistīts ar citohroma c-oksidāzes deficītu. Šķiet, ka visiem šiem dažādajiem ģenētiskajiem defektiem ir kopīga ietekme uz centrālo nervu sistēmu, kā rezultātā progresējoši neiroloģiski traucējumi.

Medicīnas literatūrā ir arī dati par Leigh sindroma recesīvo formu, kas saistīta ar nDNS X hromosomu. Šī slimības forma ir saistīta ar specifisku gēna defektu, kas pazīstams kā piruvāta dehidrogenāzes kompleksa E1 alfa apakšvienība, kas atrodas uz X hromosomas īsās rokas (p) (Xp22.2-22.1). X saistītie recesīvie traucējumi ir apstākļi, kas ir kodēti X hromosomā. Sievietēm ir divas X hromosomas, bet vīriešiem - viena X hromosoma un viena Y hromosoma. Līdz ar to sievietēm slimības pazīmes X hromosomā var maskēt normāls gēns otrā X hromosomā. Tā kā vīriešiem ir tikai viena X hromosoma, tad, ja viņi pārmantos X gūto slimību gēnu, tas tiks izteikts. Vīrieši ar X saistītiem traucējumiem nodod gēnu visām savām meitām, kuras pārnēsās šo slimību, bet nekad saviem dēliem. Sievietēm, kuras ir ar X saistītu traucējumu nesēji, ir 50 procenti risks pārnēsāt slimības pārnešanu savām meitām un 50 procenti risks pārnest slimību uz saviem dēliem.

Dažos gadījumos Lī sindromu var mantot no mātes kā mutāciju, kas atrodama mitohondriju DNS. Sastopami simtiem vai tūkstošiem praktiski katrā ķermeņa šūnā, mitohondriji regulē ražošanu šūnu enerģiju un nes šī procesa ģenētiskos plānus savā unikālajā DNS (mtDNA). Spermas tiek pārnestas no tēva mtDNS. Tomēr apaugļošanas procesā tēva mtDNS tiek zaudēta. Tā rezultātā visa cilvēka mtDNS nāk no mātes. Skartā māte nodos iezīmes visiem saviem bērniem, bet tikai meitas nodos mutāciju (-as) nākamajai paaudzei.

Ģenētiskās mutācijas, kas atrodas mtDNS, var pārsniegt normālas gēnu kopijas. Simptomi var parādīties tikai tad, kad mutācijas parādās ievērojamā daudzumā mitohondriju. Normālas un mutantu mtDNS nevienmērīgs sadalījums dažādos ķermeņa audos var ietekmēt dažādus orgānu sistēmu cilvēkiem no vienas ģimenes un var izraisīt dažādus simptomus skartajiem vienas un tās pašas personas locekļiem ģimenes.

Īpašs mtDNS defekts, kas var būt atbildīgs par dažiem Leigh sindroma gadījumiem (mtDNA nt 8993), saistīts ar gēnu, kas pazīstams kā ATPāze 6 (mitohondriju elpošanas ķēdes V kompleksa trūkums [trūkums ATPāzes]). Šos gadījumus dažkārt dēvē par iedzimtu Lī sindromu vai ar mtDNS saistīto Lī sindromu.

Daži pētnieki uzskata, ka Lī sindroma gadījumi pieaugušajiem var tikt mantoti kā autosomāli dominējoša iezīme nDNS mutāciju dēļ. Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja slimības parādībai nepieciešama tikai viena patoloģiska gēna kopija. Tā kā šis nosacījums ir saistīts ar nDNS mutāciju, patoloģiskais gēns var tikt mantots no jebkura no vecākiem vai arī tas var būt jaunas nDNS mutācijas rezultāts skartajā indivīdā. Risks pārnest patoloģisko gēnu no skartā vecāka uz pēcnācējiem ir 50 procenti ar katru grūtniecību neatkarīgi no bērna dzimuma.

Ietekmētās populācijas

Lī sindroma klasiskā forma attīstās zīdaiņa vecumā (nekrotizējoša encefalopātija bērniem) un parasti sākas no 3 mēnešu līdz 2 gadu vecumam. Šī slimības forma vienādi ietekmē vīriešus un sievietes.

Lī sindroma gadījumos, kas tiek mantoti kā ar X saistīta recesīva iezīme, simptomi parasti attīstās zīdaiņa vecumā. Šī slimības forma skar gandrīz divreiz vairāk vīriešu nekā sievietes.

Dažos retos gadījumos Lī sindroms var sākties vēlā pusaudža vecumā vai agrīnā pieaugušā vecumā (subakūta nekrotizējoša encefalomielopātija pieaugušajiem). Šajos gadījumos, kas skar divreiz vairāk vīriešu nekā sievietes, slimība progresē lēnāk nekā klasiskā slimības forma.

Pētnieki kādreiz uzskatīja, ka Lī sindroma klasiskā forma veidoja aptuveni 80 procentus gadījumu. Medicīnas literatūrā Lē sindroma izplatība tiek lēsta 1 no 36 000–40 000 jaundzimušo.

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi Lī sindromam. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Vernika sindroms un Korsakova sindroms Vai ir saistīti traucējumi, kas bieži rodas tiamīna trūkuma dēļ (b vitamīns1). Wernicke sindroms, pazīstams arī kā Wernicke encefalopātija, ir neiroloģiska slimība, kurai raksturīga apjukuma klīniskā triāde, nespēja koordinēt brīvprātīgas kustības (ataksija) un redzes traucējumi acs. Korsakofa sindroms ir neiroloģisks traucējums, kam raksturīgs nesamērīgs atmiņas zudums salīdzinājumā ar citiem garīgiem aspektiem. Ja šie divi traucējumi rodas kopā, tiek lietots termins Wernicke-Korsakoff sindroms. Lielākā daļa gadījumu rodas alkoholiķiem. Daži pētnieki uzskata, ka Wernicke un Korsakoff sindromi ir atsevišķi, bet saistīti traucējumi; citi uzskata, ka tie ir viena un tā paša traucējuma vai slimību spektra dažādi posmi. Wernicke sindromu uzskata par akūtu fāzi ar īsāku laiku un smagākiem simptomiem. Korsakova sindroms tiek uzskatīts par hronisku fāzi un ir ilgstošs stāvoklis.
• Batena slimība Ir reta ģenētiska slimība, kas pieder progresējošu deģeneratīvu neirometabolisko traucējumu grupai, kas pazīstama kā neironu seroīdu lipofuscinoze. Šiem traucējumiem ir noteikti līdzīgi simptomi, un tie daļēji atšķiras vecumā, kurā šie simptomi parādās. Batena slimība tiek uzskatīta par neironu seroīdu lipofuscinozes (NCL) nepilngadīgo formu. SCL raksturo patoloģiska dažu taukainu, granulētu vielu (t.i., pigmentētu lipīdu [lipopigmentu]) uzkrāšanās. ceroīds un lipofuscīns) smadzeņu nervu šūnās (neironos), kā arī citos ķermeņa audos, kas var izraisīt progresējoša atsevišķu smadzeņu zonu pasliktināšanās (atrofija), neiroloģiski traucējumi un citi raksturīgi simptomi, un fiziskās pazīmes. Battena slimības simptomi parasti parādās vecumā no 5 līdz 15 gadiem, kad attīstās progresējošs redzes zudums, epilepsija un progresējoša neiroloģiska deģenerācija. Dažos gadījumos sākotnējie simptomi var būt neskaidrāki un ietver neveiklību, līdzsvara problēmas un uzvedības vai personības izmaiņas. Batena slimība ir iedzimta kā autosomāli recesīva iezīme, un tā visbiežāk rodas Ziemeļeiropas vai Skandināvijas izcelsmes ģimenēs.
• Tay-Sachs slimība Ir reta neirodeģeneratīva slimība, kuras rezultātā rodas fermenta (heksosaminidāzes A) trūkums pārmērīga noteiktu tauku (lipīdu) uzkrāšanās smadzenēs un nervos šūnas. Šī nenormālā gangliozīdu uzkrāšanās izraisa progresējošu centrālās nervu sistēmas disfunkciju. Šis traucējums attiecas uz lizosomu uzglabāšanas slimība. Lizosomas ir galvenās šūnu gremošanas vienības. Fermenti lizosomās sadala vai "sagremo" barības vielas, ieskaitot dažus sarežģītus ogļhidrātus un taukus. Simptomi, kas saistīti ar Tay-Sachs slimību, var ietvert pārspīlētu pārsteiguma reakciju uz pēkšņiem trokšņiem, letarģija, iepriekš iegūto prasmju zaudēšana (t.i., psihomotorā regresija) un ievērojami samazināts muskuļu tonuss (hipotensija). Slimībai progresējot, skartajiem zīdaiņiem un bērniem acu vidējā slānī var parādīties ķiršu sarkani plankumi, pakāpenisks redzes zudums un kurlums, palielināts muskuļu stīvums un kustību ierobežojumi, iespējama paralīze, nekontrolēti elektriski traucējumi smadzenēs (epilepsija) un kognitīvo procesu traucējumi (demence). Klasiskā Tay-Sachs slimības forma rodas zīdaiņa vecumā; pieaugušo forma (vēlīnā Tay-Sachs slimība) var rasties jebkurā laikā no pusaudža vecuma līdz 30. gadu vidum. Tay-Sachs slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā.
• Neiropātijas, ataksijas un pigmentozes retinīta sindroms ir reta ģenētiska slimība. To raksturo nervu slimības, kas ietekmē nervus ārpus centrālās nervu sistēmas (perifēra neiropātija), ir traucētas spēja koordinēt brīvprātīgas kustības (ataksija), acu stāvoklis, kas pazīstams kā pigmentālais retinīts (PR), un daudzi papildu anomālijas. PD ir vispārējs termins redzes traucējumu grupai, kas izraisa progresējošu acs (tīklenes) membrānas deģenerāciju, kā rezultātā pasliktinās redze. Sindroma specifiskie simptomi katrai personai katrā gadījumā ir ļoti atšķirīgi. Slimība ir iedzimta mātes mitohondriju slimība. Sindromu izraisa specifiska mutācija, kas ietekmē mitohondriju gēnu, kas pazīstams kā ATPāzes 6 gēns. Šī mutācija var izraisīt arī īpašu Lee sindroma apakštipu.

Diagnostika

Lī sindroma diagnozi var apstiprināt ar rūpīgu klīnisko novērtējumu un dažādiem specializētiem testiem, jo ​​īpaši progresīvām attēlveidošanas metodēm. Smadzeņu skenēšana, izmantojot magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) vai datortomogrāfiju (CT), var noteikt patoloģiskas zonas noteiktās smadzeņu daļās (t.i., bazālās ganglijas, smadzeņu stumbrs un seromas) viela). MRI izmanto magnētisko lauku un radioviļņus, lai iegūtu atsevišķu ķermeņa orgānu un audu šķērsgriezuma attēlus. CT skenēšanas laikā ar datora un rentgena palīdzību tiek izveidota filma, kurā redzami konkrētu audu struktūru šķērsgriezuma attēli. Smadzeņu garozā var atrast mazas vai lielas cistas.

Laboratorijas testi var noteikt augstu skābju atkritumu daudzumu asinīs (laktacidozi), kā arī paaugstinātu piruvāta un alanīna līmeni. Cukura līmenis asinīs (glikoze) var būt nedaudz zemāks nekā parasti. Aknās var nebūt fermenta piruvāta karboksilāzes, un pacientu asinīs un urīnā var būt tiamīna difosfāta ražošanas inhibitors. Dažiem bērniem ar Lī sindromu var būt piruvāta dehidrogenāzes kompleksa vai citohroma c oksidāzes enzīmu trūkums.

Standarta ārstēšana

Nav pierādītu ārstēšanas veidu jebkura veida Lee sindromam. Ieteikumi ārstēšanai galvenokārt balstās uz atklātiem pētījumiem, gadījumu ziņojumiem un personīgiem novērojumiem. Lī sindroma ārstēšana ir vērsta uz konkrētiem simptomiem, kas rodas katrai personai. Ārstēšanai var būt nepieciešami koordinēti speciālistu komandas centieni. Pediatri, kardiologi, neirologi, dzirdes novērtēšanas un ārstēšanas speciālisti (audiologi), oftalmologi un citiem veselības aprūpes sniedzējiem var būt nepieciešama sistemātiska un visaptveroša plānošana efektīvai ārstēšanai bērns.

Visizplatītākā Lī sindroma ārstēšana ir tiamīna (B1 vitamīna) vai tā atvasinājumu ievadīšana. Dažiem cilvēkiem ar šo traucējumu var rasties īslaicīgs simptomātisks uzlabojums un neliels slimības progresēšanas palēninājums. Pacientiem ar Lī sindromu, kuriem ir arī fermentu kompleksa piruvāta dehidrogenāzes deficīts, diēta ar augstu tauku saturu un zemu ogļhidrāti.

Prognoze

Lī sindroma prognoze ir slikta, vairumam pacientu paredzamais dzīves ilgums ir zems, līdz pat vairākiem gadiem.