Glicīna encefalopātija: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir glicīna encefalopātija?

Glicīna encefalopātija (vai neketotiska hiperglikēmija, abbr. NKG) Ir rets ģenētisks vielmaiņas traucējums, ko izraisa fermentu sistēmas defekts, kas noārda aminoskābi glicīnu, kā rezultātā glicīns uzkrājas audos un ķermeņa šķidrumos. Pastāv klasiska NCG forma un mainīga NCG forma. Arī klasiskā forma ir sadalīta smagās slimībās vai novājinātā (vieglā) formā.

pazīmes un simptomi

Smagā klasiskā glicīna encefalopātijas forma parasti izpaužas pirmajā dzīves nedēļā ar zemu muskuļu tonusu, letarģiju, krampjiem, komu un apnojanepieciešams mākslīgās ventilācijas atbalsts. Ventilators parasti ir nepieciešams 10 līdz 20 dienas, pirms apnoja izzūd. Daļa cilvēku ar smagu klasisku NCH mirst jaundzimušo periodā, bieži vien tāpēc, ka netiek atbalstīta intensīvā aprūpe. Visiem bērniem ar smagu klasisko glicīna encefalopātiju, kuri pārdzīvoja jaundzimušo periodu, ir smaga attīstības kavēšanās. Lielākā daļa cilvēku nesasniedz pagrieziena punktu, kas ir augstāks par tipisku 6 nedēļu vecu zīdaini. Uzbrukumi pakāpeniski pasliktinās, un tos ir grūti kontrolēt. Var rasties barošanas grūtības un ortopēdiskas problēmas. Elpošanas ceļu uzturēšana laika gaitā pasliktinās zemā muskuļu tonusa dēļ un bieži vien ir nāves cēlonis.

Novājināta klasiskā NKH var parādīties jaundzimušā periodā vai vēlāk zīdaiņa vecumā. Jaundzimušo periodā izpausme atgādina smagu klasisko NKH. Tiem, kas slimo bērnībā, var būt zems muskuļu tonuss, letarģija un krampji. Cilvēkiem ar traucētu klasisko glicīna encefalopātiju ir mainīgs attīstības progress. Attīstības kavēšanās var būt no vieglas līdz smagai. Viņi bieži var staigāt un attīstīt dažādas motoriskās prasmes. Viņiem bieži ir hiperaktivitātes un uzvedības problēmas.

Cilvēku ar mainīgu NCH klīniskais attēls strauji mainās. Pārstāvība atšķiras atkarībā no tā, kurš gēns ir mutēts, un no konkrētās mutācijas. Īpaši simptomi var būt: problēmas ar spastiskumu vai līdzsvaru, redzes nerva problēmas (redzes neiropātija), problēmas ar balto vielu smadzeņu vājums, pastiprināta pretestība asins plūsmai plaušās, skābes uzkrāšanās asinīs, prasmju zudums, ko bērns ir sasniedzis, vai krampji. Lielākajai daļai bērnu ir tikai dažas no šīm problēmām.

Cēloņi

Klasisko glicīna encefalopātiju izraisa ģenētiski varianti (mutācijas) gēnos, kas kodē glicīna šķelšanās enzīmu sistēmas komponentus. Šī fermentu sistēma ir atbildīga par aminoskābes glicīna sadalīšanos organismā. Ja glicīns nedarbojas pareizi, tas uzkrājas organismā, izraisot ar slimību saistītus simptomus.

Glicīna šķelšanas fermentu sistēma sastāv no 4 proteīniem, P-proteīnu, ko kodē gēns GLDC, H-proteīns, ko kodē gēns GCSH, T-proteīns, ko kodē gēns AMTun L-proteīns. Mutācijas iekšā GLDC vai AMT izraisīt klasisko NCG. Lielākajai daļai cilvēku ar klasisko NCH ir gēna mutācijas GLDC. Gēnā GCSH mutācijas netika atrastas.

Cilvēkiem ar nepietiekamu fermentatīvo aktivitāti, bet bez mutācijas GLDC vai AMT, ir mainīga glicīna encefalopātijas forma. Mainīgo slimības formu izraisa šādas gēnu mutācijas: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 un LIPT2.

Glicīna encefalopātija tiek mantota autosomālā recesīvā mantojuma veidā, kas nozīmē, ka, lai saslimtu, cilvēkam jābūt patogēniem variantiem abos cēloņsakarības gēna eksemplāros. Indivīdi ar patogēnu variantu tikai vienā gēna eksemplārā ir slimības nesēji un paši netiek skarti, bet, iespējams, viņiem varētu būt slims bērns, ja arī viņu partneris ir nesējs. Ja abi vecāki ir NKH nesēji, tad ar katru grūtniecību varbūtība, ka bērnu ietekmēs NKH, ir 1 pret 4.

Ietekmētās populācijas

Tiek prognozēts, ka NKH sastopamība ir aptuveni 1 no 76 000. Slimība var rasties jebkuras izcelsmes cilvēkiem.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi glicīna encefalopātijas simptomiem (neketotiska hiperglikēmija, NKH). Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Ketotiskā hiperglikēmija: Propionskābe, metilmalonskābe, izovalericacidema un B-ketotiolāzes deficīts. Šiem pacientiem ir paaugstināts glicīna līmenis, jo tiek traucēta glicīna šķelšanās enzīmu sistēma, taču klīniski tie nav līdzīgi NCG.
• Hiperglicinūrija: ģimenes iminoglicinūrija un labdabīga hiperglicinūrija. Šiem pacientiem ir paaugstināts glicīna līmenis urīnā.
• Piridoksāla fosfāta slimībaspiemēram, no piridoksāla fosfāta atkarīga encefalopātija. Slimība atgādina NKH, pacientiem var būt paaugstināts glicīna līmenis. Viņiem trūkst aktīva B vitamīns6 (saukts par piridoksāla fosfātu), kas ir nepieciešams savienojums glicīna šķelšanās enzīma darbībai.
• Pārejoša NCG: Dažiem bērniem ar smagiem smadzeņu bojājumiem uz laiku ir paaugstināts glicīna līmenis. Viņiem nav ģenētiska deficīta glicīna šķelšanās enzīmu sistēmā. Viņu glicīna līmenis spontāni pazeminās, atgūstoties no traumām. Hipoksiski-išēmisks ievainojums ir viens no biežākajiem tā cēloņiem.

Pārbaudot jaundzimušos, daži bērni uzrādīja ļoti augstu glicīna līmeni asinīs. Viņiem nav simptomu. Viņiem nav glicīna šķelšanās enzīmu aktivitātes trūkuma vai mutācijas GLDC vai AMT. Viņi paliek asimptomātiski. Šīs parādības iemesls pašlaik nav zināms.

Diagnostika

Diagnozējot glicīna encefalopātiju, tiek pārbaudīts cerebrospinālais šķidrums (CSF) un glicīna līmenis plazmā. Nepietiekama fermenta aktivitāte izraisa paaugstinātu glicīna līmeni plazmā un cerebrospinālajā šķidrumā, kā arī palielina glicīna attiecību cerebrospinālajā šķidrumā un plazmā. Augsts glicīna līmenis plazmā un urīnā nav tikai slimība. Tomēr paaugstināts glicīna līmenis cerebrospinālajā šķidrumā ir spēcīga glicīna encefalopātijas pazīme. CSF piesārņojums ar asinīm vai serumu var izraisīt viltus glicīna palielināšanos cerebrospinālajā daļā šķidrumi. Cerebrospinālais šķidrums glicīns ir vēlamais diagnostikas tests. Molekulārā analīze ir lielisks apstiprinošs tests. Sekvencējot un analizējot dzēšanu / dublēšanos, tiek atrasti 98% alēļu. Smadzeņu MRI var būt noderīgs arī tāpēc, ka cilvēkiem ar NCH ir izmaiņas.

Pirmsdzemdību diagnostika ir pieejama arī tad, ja ir zināmas ģimenes mutācijas.

Standarta ārstēšana

Glicīna encefalopātiju nevar izārstēt. Tomēr ir metodes, kas var uzlabot simptomus.

Nātrija benzoātu lieto, lai pazeminātu glicīna līmeni serumā. Benzoāts organismā saistās ar glicīnu, veidojot hipurātu, kas izdalās ar urīnu. Šī procedūra samazina krampjus un uzlabo modrību. Rūpīgi jāuzrauga glicīna līmenis plazmā, lai pārliecinātos, ka nātrija benzoāts ir efektīvā un netoksiskā līmenī.

Dekstrometorfānu parasti lieto, lai samazinātu krampjus un uzlabotu fokusu. Dekstrometorfāns saistās ar NMDA receptoriem smadzenēs. Šie receptori ir pārmērīgi stimulēti pacientiem ar NCH, jo smadzenēs ir paaugstināts glicīna līmenis. Glutamāts ir neirotransmiters, kas galvenokārt saistās ar šiem receptoriem. Dekstrometorfāns saistās ar NMDA receptoriem, bloķējot glutamāta saistīšanos ar receptoru. Ketamīns ir vēl viens NMDA receptoru blokators, ko arī izmanto. Pacientiem ar novājinātu NCH dekstrometorfāna lietošana var palīdzēt ar uzmanību un horeju, un agrīna ārstēšana ar benzoātu var uzlabot attīstību un krampjus.

Krampju pārvaldība cilvēkiem ar smagu klasisku NCH ir sarežģīta un parasti prasa vairākas pretkrampju zāles. Valproāts nav ieteicams pacientiem ar glicīna encefalopātiju, jo tas kavē glicīna atlikušā šķelšanās enzīma aktivitāti. Vigabatrīnu vajadzētu lietot reti, jo daudziem bērniem ar NKH ir bijušas nevēlamas reakcijas uz to.

Prognoze

Prognoze ir atkarīga no slimības smaguma pakāpes. Lielākajai daļai pacientu ar jaundzimušo vai zīdaiņa formu ir smagi iznākumi. Jaundzimušā formā apnojas dēļ dažreiz notiek agrīna nāve. Netipisku gadījumu prognoze ir atšķirīga.