Batena slimība: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Batena slimība?

Batena slimība Ir vispārējs nosaukums plašai retu, letālu nervu sistēmas iedzimtu slimību klasei, kas pazīstama arī kā neironu ceroīdu lipofuscinoze (NCL). Šajās slimībās kāda konkrēta gēna defekts izraisa problēmu kaskādi, kas traucē šūnas spējai apstrādāt noteiktas molekulas. Slimībai ir vairākas formas, kurām ir tādas pašas iezīmes un simptomi, taču tās atšķiras pēc smaguma pakāpes un vecuma, kad simptomi tikai sāk parādīties. Katru formu izraisa gēna mutācija. Lai gan "Batena slimība" sākotnēji attiecās tieši uz nepilngadīgo NCL, termins Batena slimība arvien biežāk tiek izmantots, lai aprakstītu visas NCL formas.

Lielākā daļa Batena slimības / NCL formu parasti sākas bērnībā. Bērni ar šo slimību bieži šķiet veseli un attīstās normāli, pirms parādās simptomi. Bērniem ar zīdaiņu vai vēlu zīdaiņa formu simptomi parasti parādās agrāk nekā 1 gada vecumā. Vairumā formu bieži sastopamie simptomi ir redzes zudums, krampji, aizkavēšanās un iespējama iepriekš iegūto prasmju zaudēšana.

demence un neparastas kustības. Slimībai progresējot, bērniem var parādīties viens vai vairāki simptomi, tostarp personības un uzvedības izmaiņas, neveiklība, mācīšanās grūtības, slikta koncentrēšanās spēja, apjukums, trauksme, miega traucējumi, piespiedu kārtā un lēni kustība. Laika gaitā skartie bērni var ciest no krampju pasliktināšanās un pakāpeniskas valodas, runas, intelektuālo spēju (demences) un motorisko prasmju zuduma. Tā rezultātā bērni ar Batten slimību kļūst akli, ratiņkrēslā, gultā, nespēj sazināties un zaudē visas kognitīvās funkcijas. Neironu seroīda lipofuscinoze ir neārstējama, bet vienu formu (NCL2 slimība) ir apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA). Sadaļa "Ārstēšana").

Bērniem ar visu veidu Batena slimību paredzamais dzīves ilgums ir ievērojami īsāks. Parasti paaugstināts priekšlaicīgas nāves risks ir atkarīgs no slimības veida un bērna vecuma slimības sākumā. Bērni ar zīdaiņa Battena slimību mirst priekšlaicīgi, bieži vien agrā bērnībā, savukārt bērni ar progresīvākām formām var nodzīvot pusaudža vecumā un līdz 30 gadiem. Ja slimība attīstās pieaugušā vecumā, simptomi parasti ir vieglāki un var neietekmēt paredzamo dzīves ilgumu.

Cēloņi

Batena slimība ir iedzimta ģenētiska slimība, kas, šķiet, ietekmē mazu ķermeņu darbību šūnās, ko sauc par lizosomām. Lizosomas ir šūnas “atkritumu grozs” un regulāri sadala atkritumus, olbaltumvielas un dabiski sastopamos tauku savienojumus, ko sauc par lipīdiem, mazākos komponentos, kurus var izmest no šūnas, vai pārstrādāt. Lipīdi ietver taukskābes, eļļas, vaskus un sterīnus. Battena slimības / NCL gadījumā mutācijas gēni neražo nepieciešamo daudzumu lizosomu funkcijai svarīgu olbaltumvielu. Katrs gēns (kas pārstāv slimības formu) sniedz informāciju par noteiktu proteīnu, kas savukārt ir bojāts un netiek ražots. Šie proteīni ir būtiski smadzeņu šūnu (neironu) un citu šūnu efektīvai darbībai. Funkcionāla proteīna trūkums izraisa patoloģisku "nevēlamā" materiāla uzkrāšanos lizosomās, kā arī patoloģisku atlieku, ko sauc par lipofuscīnu, uzkrāšanās, kas dabiski rodas kā daļa no lizosomu noārdīšanās lipīdi. Nav zināms, vai pats lipofuscīns ir toksisks, vai arī tā uzkrāšanās liecina par lizosomu funkcijas traucējumiem.

Mantojums

Cilvēka šūnās parasti ir divas viena un tā paša gēna kopijas - viena no tēva un otra no mātes. Tas nozīmē, ka dažos gadījumos šūnām ir "rezerves" sistēma, ja šūnas pareizai darbībai ir nepieciešama tikai viena kopija. Battena slimība rodas, ja abas konkrētā slimības gēna kopijas (viena no katra vecāka) ir bojātas. To sauc par autosomāli recesīvu traucējumu. Cilvēkiem, kuriem ir tikai viena bojāta kopija (nesējs), neattīstās simptomi un parasti viņi nezina par savu nesēja stāvokli. Rets izņēmums var būt pieaugušajiem ar NCL (sk. zemāk).

Ja abiem vecākiem ir viens un tas pats bojātais gēns, kas izraisa NCL, iespēja iegūt bērnu ar šo stāvokli ir 1 no 4 katras grūtniecības laikā. Tajā pašā laikā katras grūtniecības laikā pastāv 50 procentu iespēja, ka mazulis mantos tikai vienu eksemplāru. bojāts gēns, kas padarīs bērnu par "nesēju" tāpat kā vecāks, jo parastā kopija tiks mantota no otra vecāks. Pārnēsātāji visbiežāk necieš no šīs slimības, bet var nodot patoloģisko gēnu saviem bērniem tādā pašā veidā, kā viņi to mantojuši no vecākiem. Visbeidzot, iespēja, ka bērns mantos divus pilnīgi normālus gēnus, ir 1 no 4.

Jebkuras Batten slimības formas risks ir bērni, kuru vecākiem ir Batten slimība, un bērni, vecāki kuri ir slimību izraisošā NCL gēna nesēji, bet kuriem nav nopietnas slimības, ja ne vispār ciest.

Pieaugušajiem NCL / Kufa B slimība var tikt mantota kā autosomāli recesīvs traucējums vai retāk kā autosomāli dominējošs traucējums. Autosomāli dominējošā mantojuma gadījumā slimība attīstās ikvienam, kurš pārmanto slimības bojāto gēnu, pat ja viņi ir mantojuši normālu kopiju.

Kā tiek klasificētas Batena slimības un NCL formas?

NCP traucējumi tiek klasificēti pēc gēna, kas izraisa traucējumus, lai gan dažreiz tos raksturo bērna vecums simptomu parādīšanās laikā. Katru gēnu sauc par CLN (no angļu valodas. ceroid lipofuscinosis, neironu), un tam ir numura apzīmējums kā apakštips. Dažādu gēnu mutāciju dēļ pazīmes un simptomi atšķiras pēc smaguma pakāpes un progresa dažādos ātrumos. Traucējumi parasti ietver redzes zuduma, epilepsijas un demences kombināciju. Dažas NCL formas:

- slimība CLN1, zīdaiņa sākums.

Gēns CLN1, kas atrodams 1. hromosomā, kontrolē fermenta, ko sauc par palmitoilproteīna tiosterāzi 1 (PPT1), ražošanu. (Hromosoma ir pavedienam līdzīga struktūra, kas satur visu nepieciešamo ģenētisko informāciju un atrodas lielākās daļas cilvēka šūnu kodolā.) PPT1 olbaltumvielu trūkums vai slikta veiktspēja noved pie patoloģiskas lipīdu un olbaltumvielu uzkrāšanās. Klasiskā bērnības formā simptomi parādās pirms 1 gada vecuma un strauji progresē. Attīstības prasmes, piemēram, stāvēšana, staigāšana un runāšana, netiek sasniegtas vai pakāpeniski tiek zaudētas. Bērniem bieži ir krampji līdz 2 gadu vecumam un galu galā kļūst akli. Līdz 3 gadu vecumam zīdaiņi var kļūt pilnīgi atkarīgi no saviem aprūpētājiem, un dažiem var būt nepieciešama barošana. Lielākā daļa pacientu mirst agrā un vidējā bērnībā.

- CLN1 slimība, nepilngadīgo sākums.

Dažiem bērniem ar CLN1 anomālijām slimība attīstās pēc zīdaiņa vecuma - apmēram 5 vai 6 gadu vecumā - un slimība progresē lēnāk. Slimi bērni var nodzīvot pusaudža gados. Citi var neuzrādīt simptomus līdz pusaudža vecumam, un pacienti var izdzīvot līdz pilngadībai.

- CLN2 slimība, vēlu zīdaiņa sākums.

Gēns CLN2, kas atrodams 11. hromosomā, ražo fermentu, ko sauc par tripeptidilpeptidāzi 1, kas sadala olbaltumvielas. Enzīms nav pietiekami aktīvs CLN2 slimības gadījumā. Attīstības kavēšanās sākas apmēram 2 gadu vecumā. Bērniem attīstās krampji un viņi pakāpeniski zaudē spēju staigāt un runāt. Īss piespiedu muskuļu vai muskuļu grupas raustīšanās (ko sauc par mioklonisku raustīšanos) parasti sākas no 4 līdz 5 gadu vecumam. Līdz 6 gadu vecumam lielākā daļa mazuļu ir pilnībā atkarīgi no saviem aprūpētājiem, un daudziem ir nepieciešama barošana. Lielākā daļa bērnu ar CLN2 slimību mirst vecumā no 6 līdz 12 gadiem.

- CLN2 slimība, vēlu sākums.

Dažiem bērniem ar CLN2 anomālijām slimība attīstās vēlāk bērnībā - aptuveni 6 vai 7 gadu vecumā -, un slimība progresē lēnāk. Ar vēlāku CLN2 slimības izpausmi, koordinācijas zudumu (ataksija) var būt sākotnējais simptoms. Slimi bērni var nodzīvot pusaudža gados.

- CLN3 slimība, nepilngadīgo sākums (vecums 4-7 gadi).

Slimību izraisa mutācija CLN3 gēns, kas atrodams 16. hromosomā. Gēns kontrolē proteīna, ko sauc par batenīnu, ražošanu, kas atrodams šūnu membrānās. Lielākajai daļai bērnu ar CLN3 slimību trūkst daļas gēna, kas savukārt izraisa nespēju ražot olbaltumvielas. Strauji progresējošs redzes zudums sākas vecumā no 4 līdz 7 gadiem. Bērniem attīstās mācīšanās un uzvedības problēmas, kā arī lēna kognitīvo funkciju samazināšanās (demence), un tad aptuveni 10 gadu vecumā sākas krampji. Pusaudža gados bērniem ar CLN3 slimību attīstās lēnas kustības, stīvums un līdzsvara zudums (saukts arī par parkinsonismu). Pacientiem ir grūtības ar runu un valodu. Vecumā bērni un pusaudži kļūst arvien atkarīgāki no saviem aprūpētājiem. Lielākā daļa bērnu ar mutāciju CLN3 mirst 15-30 gadu vecumā.

- CLN4 slimība, sākums pieaugušajiem.

Šī ļoti reta forma, kas pazīstama arī kā B tipa Kufs slimība, parasti sākas agrīnā pieaugušā vecumā (parasti ap 30 gadu vecumu) un izraisa kustību problēmas un agrīnu demenci. Simptomi progresē lēni, un CLN4 slimība neizraisa aklumu. Traucējumi ir saistīti ar gēnu mutācijām DNSJC5 20. hromosomā. Nāves vecums ir atšķirīgs starp skartajām personām.

- slimība CLN5, variants ar vēlu zīdaiņa sākumu.

Šo slimību izraisa problēmas ar lizosomu proteīnu CLN5, kura funkcija nav zināma. Gēns CLN5 atrodas 13. hromosomā. Pirmajos dzīves gados bērni attīstās normāli, pirms sāk zaudēt prasmes un attīstās uzvedības problēmas. Krampji un miokloniski raustīšanās parasti sākas vecumā no 6 līdz 13 gadiem. Redze pasliktinās un galu galā tiek zaudēta. Bērniem ir mācīšanās problēmas, koncentrēšanās un atmiņas problēmas. Dažiem var būt nepieciešama barošanas caurule. Lielākā daļa bērnu ar mutācijām CLN5 dzīvot vēlā bērnībā vai pusaudža vecumā.

- CLN6 slimība, vēlu zīdaiņa sākuma variants.

Gēns CLN6, kas atrodas 15. hromosomā, kontrolē CLN6 proteīna, ko sauc arī par linklinu, ražošanu. Olbaltumvielas ir atrodamas šūnu membrānās (galvenokārt struktūrā, ko sauc par endoplazmatisko tīklu). Tās funkcija nav definēta. Simptomi bērniem ir dažādi, bet parasti parādās pēc pirmajiem dzīves gadiem un ietver attīstības aizkavēšanos, uzvedības izmaiņas un epilepsija. Bērni laika gaitā zaudē savas spējas staigāt, spēlēt un runāt. Viņiem attīstās arī miokloniski raustījumi, miega problēmas un redzes zudums. Lielākā daļa bērnu ar CNL6 mutāciju mirst vēlā bērnībā vai agrīnā pusaudža vecumā.

- Slimība CLN6, pieaugušo sākums.

Šī CLN6 slimības forma, kas pazīstama arī kā A tipa Kufs slimība, agrīnā pieaugušā vecumā parāda pazīmes, tostarp epilepsiju, invaliditāti kontrolēt roku un kāju muskuļus (kā rezultātā trūkst līdzsvara vai koordinācijas vai problēmas ar staigāšanu) un lēnu, bet pakāpenisku samazināšanos kognitīvās funkcijas.

- SlimībaCLN7, vēlu zīdaiņu sākuma variants.

Šo slimību izraisa gēna mutācijas CLN7atrodas 4. hromosomā, kas ražo proteīnu MFSD8, kas ir proteīnu saimes loceklis galveno veicinātāju superģimene. Šī superģimene ir iesaistīta vielu transportēšanā pa šūnu membrānām. Tāpat kā ar visām Batena slimības formām, gēna defekta rezultātā rodas nepietiekama olbaltumvielu ražošana. Normāli augoša bērna attīstība aizkavējas pēc dažiem gadiem. Bērniem parasti attīstās epilepsija vecumā no 3 līdz 7 gadiem, kopā ar miega problēmām un miokloniskiem raustīšanās gadījumiem. Bērni sāk zaudēt spēju staigāt, spēlēt un runāt slimības progresēšanas laikā, strauji progresējot simptomiem vecumā no 9 līdz 11 gadiem. Lielākā daļa bērnu ar šo traucējumu dzīvo vēlā bērnībā vai pusaudža vecumā.

- slimība CLN8 ar epilepsiju un progresējošiem garīgās attīstības traucējumiem (EIPPD).

CLN8 gēns izraisa epilepsiju, pakāpeniski samazinoties garīgajai funkcijai. Gēns, kas atrodas 8. hromosomā, kodē proteīnu, ko sauc arī par CLN8 šūnu membrānas - galvenokārt endoplazmatiskajā retikulā (daļa no atkritumu izvešanas mehānisma) šūnas). Olbaltumvielu funkcija nav noteikta. Simptomi sāk parādīties vecumā no 5 līdz 10 gadiem un ietver epilepsiju, kognitīvo spēju pasliktināšanos un uzvedības izmaiņas. Pēc pusaudža gadiem krampji parasti kļūst ļoti periodiski. Dažiem cilvēkiem rodas runas zudums. Pacienti var dzīvot līdz pilngadībai. Ļoti reti sastopamu slimības formu dažkārt dēvē par ziemeļu epilepsijas sindromu, jo tā rodas dažās ģimenēs vienā un tajā pašā Somijas reģionā.

- CLN8 slimība, vēlu sākuma variants.

Bērniem vecumā no 2 līdz 7 gadiem rodas simptomi, kas ietver redzes zudumu, kognitīvas problēmas, nelīdzsvarotību, miokloniskus raustīšanās un uzvedības izmaiņas. Bērniem līdz 10 gadu vecumam attīstās pret ārstēšanu izturīga epilepsija un ievērojami samazinās kognitīvās prasmes. Daudzi bērni zaudē spēju staigāt vai stāvēt bez palīdzības. Dzīves ilgums nav zināms; daži bērni izdzīvoja līdz otrajai dzīves desmitgadei.

- slimība CLN10.

Šī ir ļoti reta slimība, ko izraisa gēna mutācija CTSDatrodas 11. hromosomā, kas ražo proteīnu, kas pazīstams kā katepsīns D. Katepsīns D ir enzīms, kas sadala citus lizosomas proteīnus. Slimība parasti sākas drīz pēc piedzimšanas, lai gan tā var rasties vēlāk bērnībā vai pieaugušā vecumā. Dažiem bērniem ir mikrocefālija - neparasti maza galva ar samazinātu smadzeņu izmēru.

• Ar iedzimtiem krampjiem krampji var rasties pirms dzimšanas, bet tos ir grūti atšķirt no parastajām mazuļa kustībām. Pēc piedzimšanas mazuļiem var būt krampji, kas nereaģē uz ārstēšanu, elpošanas problēmas, kas var progresēt līdz elpošanas mazspējai, un obstruktīva miega apnoja. Bērns var nomirt neilgi pēc piedzimšanas vai pirmajās dzīves nedēļās.
• Vēlīnai zīdaiņa slimības formai raksturīga vēlāka simptomu parādīšanās un lēnāka slimības progresēšana. Pieaugot bērniem, bērniem rodas krampji un progresējošas redzes, līdzsvara un intelektuālo spēju problēmas. Pacientiem var būt arī muskuļu kustību koordinācijas un staigāšanas problēmas (ataksija), kā arī ļoti stīvi muskuļi (spastiskums). Bērni ar šo slimību bieži mirst agrā bērnībā.

Epidemioloģija

Nav zināms, cik cilvēku slimo ar Batena slimību, bet daži aprēķini liecina, ka dažās populācijās saslimstība var sasniegt 1 no 12 500. Daudzi citi cilvēki var būt pārvadātāji (sk. zemāk) bojāts gēns, kas var izraisīt jebkuru Battena slimību. Lai gan Batena slimība ir reta, bērnībā radušies varianti ir visizplatītākie bērnības neirodeģeneratīvie traucējumi. Dažreiz Batten slimība rodas vairāk nekā vienai personai ģimenēs ar defektīviem gēniem.

Diagnostika

Pēc individuālās un ģimenes anamnēzes un neiroloģiskās izmeklēšanas var izmantot vairākus testus, lai diagnosticētu Batena slimību un citu neironu seroīdu lipofuscinozi. Pašlaik lielākā daļa Battena slimības diagnozes tiek veiktas, veicot ģenētisko pārbaudi. Iespējamie diagnostikas testi ietver:

• DNS analīze / ģenētiskā pārbaude var apstiprināt mutācijas gēna klātbūtni, kas izraisa neironu seroīdu lipofuscinozi, un to var izmantot arī šīs slimības pirmsdzemdību (pirms dzimšanas) diagnostikai. Arvien biežāk NCL gēni tiek iekļauti komerciāli pieejamajos epilepsijas ģenētiskajos paneļos, kas vienlaikus pārbauda vairākus gēnus.
• Enzīmu aktivitātes mērīšana var izmantot, lai apstiprinātu vai izslēgtu CLN1 un CLN2 slimības.
• Asins vai urīna testi var identificēt novirzes, kas var liecināt par Batena slimību. Piemēram, paaugstināts ķīmiskās vielas, ko sauc par doliholu, līmenis urīnā ir atrodams daudziem cilvēkiem ar NCL, un patoloģiskas baltās asins šūnas, kas satur caurumus vai dobumus, ko sauc par vakuolētiem limfocītiem, ir raksturīgas dažām mutācijām slimības.
• Ādas vai audu paraugi var parādīt atšķirīgas formas, ko veido lipofuscīna uzkrāšanās - dažas, skatoties īpašā mikroskopā, izskatās kā pusmēness, bet citas - kā pirkstu nospiedumi. Lipofuscins arī kļūst zaļgani dzeltens, ja to aplūko mikroskopā ultravioletajā gaismā.
• Elektroencefalogramma (EEG) uzrauga smadzeņu darbību, izmantojot elektrodus, kas novietoti uz galvas ādas. Smadzeņu elektriskās aktivitātes modeļi liecina, ka pacientam ir epilepsija un daži modeļi kopā ar testu rezultātiem un slimības vēsturi var skaidri norādīt uz konkrētu slimības veidu Batten.
• Acu elektriskās pārbaudes, kas ietver vizuāli izraisītas atbildes (kas mēra redzes radīto smadzeņu elektrisko aktivitāti) un elektroretinogramma (izmanto, lai atklātu tīklenes novirzes) var atklāt dažādas ar acīm saistītas problēmas vairāki NTSL. Zaļgani dzelteno lipofuscīna krāsu dažreiz var noteikt, pārbaudot acs aizmuguri. Tagad tie ir retāk sastopami, jo lielāko daļu diagnozes var noteikt, veicot DNS testus.
• Diagnostikas attēlveidošana izmantojot datortomogrāfiju (CT) un magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI), var palīdzēt ārstiem atrast izmaiņas smadzeņu izskatā.

Standarta ārstēšana

Nav zināma īpaša ārstēšana, kas mainītu jebkādas Batten slimības formas simptomus. 2017. gadā FDA apstiprināja fermentu aizstājterapiju CLN2 slimība (TTP1 deficīts), ko sauc par alfa cerliponāzi (Brineira®), kas, kā pierādīts, palēnina vai aptur progresēšanu simptomi. Nav ārstēšanas, kas varētu palēnināt vai apturēt slimības progresēšanu citu neironu seroīdu lipofuscinozes gadījumā.

Krampjus dažreiz var samazināt vai kontrolēt ar pretkrampju līdzekļiem. Citas zāles ir pieejamas trauksmes ārstēšanai. depresija, parkinsonisms (stīvums un grūtības staigāt / veikt uzdevumus) un spastiskums (muskuļu stīvums). Papildu medicīniskās problēmas var pienācīgi ārstēt, tiklīdz tās rodas. Fiziskā un arodterapija var palīdzēt pacientiem ar Batena slimību saglabāt produktivitāti pēc iespējas ilgāk. Atbalsta grupas var palīdzēt skartajiem bērniem, pieaugušajiem un ģimenēm kopīgas problēmas un bažas, kā arī tikt galā ar smagiem simptomiem.

Prognoze (cik pacientu dzīvo)

Laika gaitā slimie bērni zaudē redzi, cieš no garīgās attīstības traucējumiem, saasinātiem krampjiem un progresējošas motorisko prasmju zuduma. Tā rezultātā pacienti ar Battena slimību ir gultā, viņiem nepieciešama diennakts aprūpe un priekšlaicīgi mirst. Simptomu attīstības ātrums un slimības gaitas ilgums ir atkarīgs no simptomu rašanās (klasiskās Batten formas).

FORMA	SĀKUMA VECUMS	DZĪVES BEIGAS
Infantils	6 mēneši līdz 2 gadi	Bērnības vidus
Vēlu infantils	2 līdz 4 gadus vecs	8 līdz 10 gadus vecs
Nepilngadīgs	5 līdz 10 gadus vecs	No pusaudža beigām līdz 20. gadu sākumam
Pieaugušais	25 līdz 43 gadus vecs	Normāls dzīves ilgums