Apoptoze: kas tas ir, mehānisms, anatomiskā patoloģija, klīniskā nozīme

Kas ir apoptoze?

Apoptoze Vai ir no ATP atkarīga, enzīmu izraisīta, ģenētiski ieprogrammēta šūnu nāve, kas vairs nav vajadzīgas vai rada draudus organismam. Apoptoze rodas, kad tiek iznīcināts citoskelets (proteāzes) un DNS (endonukleāzes). Abus mediē kaspāzes.

Anatomiskā patoloģija

Mirstošās šūnas saraujas, pateicoties šūnu citoskeleta traucējumiem, ko galvenokārt izraisa kaspāzes. Šūnas kļūst dziļi eozinofīlas. Šūna attālinās no kaimiņiem, zaudējot kontaktu starp šūnām. Mirstošās šūnas kodols kļūst dziļi bazofils.

Apoptozes pazīme ir piknoze, kurā kodolhromatīns kondensējas, veidojot vienu vai vairākas tumšas masas uz kodola apvalka fona. Kodolmembrāna izšķīst, un endonukleāze sagriež DNS īsos fragmentos, kas vienmērīgi sadalīti pēc izmēra (karioreksa). Šī kondensētā citoplazma un kodols pēc tam sadalās fragmentos, ko sauc par apoptotiskiem ķermeņiem, kuri tiek atdalīti no šūnas kā lapas, kas nokrīt no kokiem. Pēc tam makrofāgi noņem šos apoptotiskos ķermeņus procesā, ko sauc par eferocitozi. Šūnu membrāna paliek neskarta bez iekaisuma, atšķirībā no nekrozes, kurā bieži notiek šūnu pietūkums un iekaisums. Apoptotiskās šūnas ātri noņem makrofāgi, savukārt apkārtējos audos praktiski nav iekaisuma.

Bioķīmiskā un ģenētiskā patoloģija

Kā aprakstīts iepriekš, kad šūna saņem stresa signālus no citām šūnām, tiek izmantots ārējs ceļš.

- Veids TNF.

TNF-alfa ir citokīns, ko ražo makrofāgi, un tas ir galvenais ārējais apoptozes starpnieks. Audzēja nekrozes faktors (TNF-alfa) saistās ar tā receptoru TNFR1, kas izraisa kaspāžu aktivāciju.

- Fas PATH.

Fas receptors ir TNF ģimenes transmembrānas proteīns, kas saistās ar Fas ligandu (FasL). Šī mijiedarbība starp Fas receptoru un Fas L izraisa kaspāzes aktivāciju.

Piemēram, apoptoze noņem aktivētos T limfocītus pēc infekcijas izzušanas. T šūnas ražo virsmas FAS receptoru. Infekcijas laikā palielinās FAS ražošana, un pēc dažām dienām aktivētie T limfocīti sāk ražot FAS ligandu. FAS saistīšanās ar FAS ligandu uz tām pašām vai dažādām šūnām izraisa apoptozi, aktivizējot kaspāzes.

- Mitohondriju apoptozes ģenētiskā regulēšana un citohroma C loma.

Kad šūna tiek uzsvērta no iekšpuses, parādās Bcl-2 ģimenes olbaltumvielu loma, kas regulē mitohondriju caurlaidību, reaģējot uz apoptotiskiem signāliem.

- Bcl-2 gēnu saime.

Šie gēni, kas atrodas 18. hromosomā, ir anti-apoptotiski, jo tie ražo Bcl-2 proteīnu. Bcl-2 saistās un inhibē APAF-1, tādējādi novēršot citohroma c izdalīšanos no mitohondrijiem. Citohroms c atrodas starp mitohondriju iekšējo un ārējo membrānu. Pēc izlaišanas tas saistās ar APAF-1 un aktivizē procaspase 9.

- Supresora gēns TP53.

Šis gēns kodē proteīnu, kas regulē šūnu ciklu un izraisa audzēja nomākšanu. Ja DNS ir bojāta, piemēram, ar jonizējošo starojumu, ķīmijterapijas līdzekļiem vai hipoksiju, TP53 aptur šūnu šūnu cikla G1 fāzē un novērš šūnu ar bojātu DNS vairošanos un DNS atgūšana. Bet, ja DNS bojājums ir pārāk liels, tas veicinās apoptozi, aktivizējot BAX apoptozes gēnus. BAX gēnu produkti inaktivē BCL 2 antiapoptotisko gēnu.

Mehānismi

Visos daudzšūnu organismu normālos audos šūnu proliferācija un šūnu nāve ir līdzsvarota. Šo normālo šūnu nāvi, kas ir būtiska normālai šūnu attīstībai un veselībai, sauc par apoptozi un ietver šādus ceļus. Visi ceļi ietver kaspāžu aktivizēšanu kā pēdējo instrumentu.

- Iekšējais ceļš (mitohondriju ceļš).

Tas tiek aktivizēts, ja šūnu no iekšpuses rada dažādi faktori, piemēram, rentgenstaru vai UV starojuma bojājumi; ķīmijterapijas līdzekļi; hipoksija; nepareizi salocītu olbaltumvielu uzkrāšanās šūnā, piemēram, Alcheimera slimība, Parkinsona slimība vai Hantingtona slimība; un daudz vairāk. Kad šūna ir pakļauta stresam, citohroms c no mitohondriju starpmembrānas telpas nokļūst citosolā, kā rezultātā tiek aktivizētas kaspāzes 9. Bcl-2 un TP53 ģimenes gēni regulē šo ceļu.

- Ārējais ceļš.

Šis ceļš tiek aktivizēts, kad šūna saņem nāves signālus no citas šūnas. Ārējais ceļš ir saistīts ar receptoru, un citu šūnu ligandi saistās ar šiem nāves receptoriem uz šūnu virsmas, kā rezultātā tiek aktivizēta apoptoze. Tas ietver šādus šūnu virsmas receptorus un atbilstošos ligandus, kas galu galā noved pie kaspāzes 8 aktivācijas:

• Fas receptors (CD95), ko aktivizē FasL (Fas ligands);
• TNFR, ko aktivizē citokīns TNF.

- citotoksisks CD8 + T-šūnu mediēts ceļš.

CD8 + T šūnas izdala perforīnus, kas mērķa šūnās rada caurumus. Pēc tam CD8 + T šūnas izdala granzīmus, kas caur šiem caurumiem iekļūst mērķa šūnās un aktivizē kaspāzes.

- Kaspas.

Kaspāzes ir proteāzes enzīmu grupa. Tie ir galvenie apoptotiskās atbildes faktori. Tie ir sadalīti šādos 2 veidos:

Kaspazes ierosinātājs.

Iniciatoru kaspāzes ir 2, 8, 9, 10, 11, 12, un efektīvās kaspāzes ir — tās ir kaspāzes 3,6,7. Kaspāzes šūnā pastāv neaktīvā formā, un tām nepieciešama proteolītiska šķelšanās līdz aktīvai formai.

Efektoru kaspāzes.

Aktivizētās ierosinātāju kaspāzes izraisa efektoru kaspāžu aktivāciju. Šīs aktīvās efektoru kaspāzes izraisa vairāku proteīnu šķelšanos šūnā, kā rezultātā notiek šūnu nāve un galu galā fagocitoze un šūnu atlieku noņemšana.

No visām kaspāzēm visbiežāk tiek aktivizēta kaspāze 3, kas katalizē šūnu pamata proteīnu šķelšanos un hromatīna kondensāciju. Kaspāze aktivizē arī DNāzes enzīmus, kas izraisa DNS fragmentāciju, kam seko starpnukleosomu sadrumstalotība.

Klīniskās un patoloģiskās korelācijas

- embrioģenēzes laikā (normālai attīstībai).

Pirkstu veidošanās augļa embrioģenēzes laikā notiek ar starppirkstu audu apoptozi.

Müllera struktūru zudums augļa tēviņā Millera inhibējošā faktora ietekmē, ko sintezē Sertoli šūnas.

- Menstruālā cikla laikā.

Dzemdes iekšējās oderes (endometrija) atdalīšanās pēc estrogēna un progesterona izņemšanas menstruālais cikls.

— Apoptoze nepieciešami, lai iznīcinātu bīstamās šūnas (ķermeņa labklājībai).

• Ar vīrusu inficētās šūnas: citotoksiskās T šūnas ar apoptozi nogalina vīrusu inficētās šūnas.
• Šūnas ar DNS bojājumiem: šūnas, kuru DNS bojā starojums vai ķīmijterapijas līdzekļi, tiek aizkavētas šūnu cikla G1 fāzē, lai atjaunotos, aktivizējoties p53. P53 ir audzēja nomācošs gēns. P53 mutācija nomāc apoptozi, kas noved pie patoloģisku šūnu izdzīvošanas un karcinomu attīstības.
• Autoreaktīvās T šūnas: Autoreaktīvās T šūnas aizkrūts dziedzerī tiek nogalinātas ar apoptozi.

- Apoptoze ir būtiska veselīgai imūnsistēmai.

Apoptoze ir būtiska veselīgas imūnsistēmas attīstībai un uzturēšanai. Kad pirmo reizi veidojas B un T limfocīti, tiek pārbaudīts, vai tie reaģē uz kādu no ķermeņa sastāvdaļām. Šūnas, kas reaģē, mirst apoptozes rezultātā. Ja šīs šūnas netiek noņemtas, ķermenī var iekļūt pašreaktīvas šūnas, kas var uzbrukt audiem un izraisīt autoimūnas slimības.

Apoptoze ir nepieciešama, lai izslēgtu imūnsistēmu pēc tam, kad slimības izraisītājs ir izvadīts no organisma; piemēram, akūtu iekaisuma šūnu, piemēram, neitrofilu, noņemšana no dziedināšanas vietām.

Turklāt B un T limfocītu iznīcināšana kortikosteroīdi rodas apoptozes rezultātā.

- nepareizi salocītu olbaltumvielu noņemšana.

Tas notiek ar apoptozi; piemēram, amiloīds, proteīni ar prioniem saistītās slimībās.

Klīniskā nozīme

Pārāk maz vai pārāk daudz apoptozes var izraisīt nopietnas klīniskas sekas, piemēram:

- Audzēja veidošanās.

Apoptozes samazināšanās izraisa šūnu izdzīvošanas pieaugumu, kas izraisa vēža attīstību.

1. Plkst folikulāra limfoma notiek gēnu translokācija BCL 2 no 18. hromosomas līdz 14. hromosomai. Tas noved pie paaugstināta līmeņa pārmērīgas transkripcijas BCL 2, kas izraisa pārmērīgu APAF-1 inhibīciju un tādējādi kaspāžu un apoptozes inaktivāciju, izraisot folikulāru limfomu.
2. P53 gēnu mutācija vai dzēšana dramatiski palielina audzēja attīstības iespējas, jo šūnas ar bojātu DNS turpina nekontrolējami sadalīties. Ķīmiskās vielas, starojums un vīrusi var sabojāt P53. Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir tikai viena funkcionāla p53 kopija, tāpēc viņiem ir lielāka iespēja saslimt ar audzēju agrīnā pieaugušā vecumā.

— Autoimūnas slimības.

Samazināta autoreaktīvo imūno šūnu apoptoze var izraisīt autoimūnas slimības, piemēram, reimatoīdais artrīts, sistēmiska sarkanā vilkēde (SLE), autoimūnais limfoproliferatīvais sindroms un citi.

- Neirodeģeneratīvas slimības.

Šūnu nāve ir saistīta arī ar daudziem neirodeģeneratīviem traucējumiem. Gan nekroze, gan apoptoze rodas akūtas neiroloģiskas slimības, piemēram, akūta išēmiska sindroma, gadījumā. Hronisku neirodeģeneratīvu traucējumu gadījumā neironu šūnu nāve galvenokārt apoptozes dēļ ir saistīta ar tādām slimībām kā Parkinsona slimība, Alcheimera slimība un Hantingtona slimība.

- Miokarda infarkts.

Nekrozi jau sen uzskata par vienīgo cēloni miokarda infarktsbet jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka apoptoze notiek arī galvenokārt reperfūzijas fāzē pēc akūta infarkta, izraisot turpmāku miokarda bojājumu.