Li-Fraumeni sindroms: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Li-Fraumeni sindroms?

Li-Fraumeni sindroms (SLF) ir iedzimta ģimenes anamnēze ar plašu dažu, bieži vien retu vēža veidu (karcinomas) klāstu. Tas ir saistīts ar izmaiņām (mutācijām) audzēja nomācošā gēnā, kas pazīstams kā TP53. Iegūtais p53 proteīns, ko ražo genoms, ir bojāts (vai citādi nedarbojas) un nevar palīdzēt novērst ļaundabīgu audzēju attīstību. Bērni un mazi pacienti, pirmkārt, ir uzņēmīgi pret vairāku vēža veidu attīstību mīksto audu sarkoma un kauliem krūts vēzis, smadzeņu audzēji, virsnieru garozas karcinoma un akūta leikēmija. Citi ļaundabīgo audzēju veidi, kas novēroti pacientiem ar Li-Fraumeni sindromu, ir kuņģa un zarnu trakta un plaušu, nieru, vairogdziedzera un ādas un dzimumdziedzeru orgānu vēzis (olnīcu vēzis, sēklinieki un prostata).

Ir svarīgi atzīmēt, ka ne visi ar gēnu mutāciju TP53 vēzis noteikti attīstīsies, taču riski ir daudz lielāki nekā vispārējā populācijā. SLF diagnoze ir kritiska, lai skartās ģimenes varētu meklēt atbilstošu ģenētisko konsultāciju un uzraudzību, lai agrīni atklātu audzējus.

SLF pirmo reizi tika atzīts 1969. gadā. Frederiks Lī un Džozefs Fraumeni jaunākais, pētot bērnu un ģimenes vēzi Nacionālajā vēža institūtā. Viņi aprakstīja četras ģimenes ar vairākiem agrīniem vēža veidiem bērniem un jauniem pacientiem. Pirmo reizi sindromu 1982. gadā aprakstīja publikācija ar nosaukumu "Li-Fraumeni sindroms", ko veica pētnieki no Apvienotās Karalistes, aprakstot divas ģimenes ar vairāku veidu vēzi.

1990. gadā gēna iedzimtie varianti TP53 ir konstatēts kā galvenais SLF cēlonis. Šis atklājums ir devis īpašu iespēju ģenētiskai pārbaudei un klīniskai iejaukšanai, kas var novērst vēzi, to laikus atklāt un ārstēt cilvēkiem ar SLF. Šis atklājums kalpoja arī kā impulss turpmākiem molekulāriem pētījumiem. TP53, kas parasti atrodams vēža slimnieku audzēja audos.

pazīmes un simptomi

Li-Fraumeni sindromu var aizdomas, ja kādam ir personīga vai ģimenes anamnēze. Turklāt ar šo sindromu ir saistīti daži reti vēža gadījumi, kuriem vajadzētu brīdināt ārstus par iespēju diagnosticēt SLF. Pacienti un ģimenes ar vairākiem bērnības vēža veidiem vai specifiskiem retiem vēža veidiem, piemēram virsnieru garozas vēzis, koroīda pinuma karcinoma, anaplastiska rabdomiosarkoma, medulloblastoma apakštips SHH (skaņas ezis) vai hipodiploīds akūta limfoblastiskā leikēmijajābrīdina praktiķi par iedzimta vēža sindroma, piemēram, Li-Fraumeni, potenciālu. Lai gan to arvien biežāk dēvē par iedzimtu vēža sindromu, ne visi ārsti ir informēti par SLF diagnozi.

Ļaundabīgie audzēji, kas ir visciešāk saistīti (galvenie vēži) ar SLF, ir šādi:

• mīksto audu sarkoma;
• steosarkoma;
• krūts vēzis;
• smadzeņu un centrālās nervu sistēmas audzēji (glioma, koroidālā pinuma karcinoma, SHH apakštipa medulloblastoma, neiroblastoma);
• virsnieru garozas karcinoma;
• akūta leikēmija.

Var parādīties citi audzēju veidi, bet risks ir mazāks nekā galvenajiem vēža veidiem:

• plaušu adenokarcinoma;
• melanoma;
• kuņģa -zarnu trakta audzēji (piemēram, resnās zarnas vēzis vai aizkuņģa dziedzera vēzis);
• nieru karcinoma;
• vairogdziedzera karcinoma;
• dzimumdziedzeru orgānu karcinomas (piemēram, sēklinieku vēzis, olnīcas, prostata).

Pacientiem ar SLF aptuveni 50% vēža attīstīsies līdz 40 gadu vecumam un līdz 90%, iespējams, līdz 60 gadu vecumam kā sievietēm dzīves laikā ir gandrīz 100% risks saslimt ar vēzi, jo ievērojami palielinās vēža risks krūtis. Daudziem cilvēkiem ar SLF dzīves laikā attīstās divi vai vairāki primārie vēža veidi.

Cēloņi un riska faktori

Li-Fraumeni sindromu izraisa iedzimts (embrionāls) patogēns audzēja nomācoša gēna variants TP53 17. hromosomā. SLF pirmo reizi tika atklāts 1969. gadā, un 1979. gadā vairāk nekā 50% no visiem vēža slimniekiem tika konstatēti audzēja audos. TP53Tomēr tikai 1990. gadā tika atklāts, ka dzimumšūnu variants TP53 ir Li-Fraumeni sindroma cēlonis.

SLF seko autosomāli dominējošai mantošanai. Lielāko daļu ģenētisko slimību nosaka divu gēnu kopiju statuss - viena no tēva un otra no mātes. Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja konkrētas slimības izraisīšanai ir nepieciešama tikai viena izmainīta gēna kopija. Patoloģisko gēnu var mantot no jebkura vecāka, un tas var rasties no jaunas mutācijas (gēna maiņas) skartajā cilvēkā. Risks pārnest mainīto gēnu no skartajiem vecākiem uz pēcnācējiem ir 50% ar katru grūtniecību. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Lielākajai daļai pacientu ar SLF ir gēnu mutācija TP53 dzimumšūnu, bet dažos gadījumos Li-Fraumeni sindroms rodas spontāna (jauna) ģenētiskā varianta dēļ, kas rodas olšūnā vai spermā. Šādās situācijās traucējumi netiek mantoti no vecākiem.

Ir zināmi daudzi darbības traucējumi. TP53un katrs no tiem var ietekmēt katru ģimenes locekli atšķirīgi. Lielākajai daļai ģimeņu ar SLF ir ļoti augsts vēža sastopamības biežums, savukārt dažām citām nav, un pat sindroma agresivitāte ģimenēs atšķiras. Pakāpe, kādā iespēja TP53 izraisa audzējus ģimenē vai indivīdā, ko sauc par "penetranci" - alēles fenotipiskās izpausmes rādītāju populācijā.

Cilvēkiem ar SLF var būt arī nosliece uz kancerogēnu risku, kas saistīts ar noteiktu dzīvesveidu vai vides iedarbību, piemēram, tabakas smēķēšanu vai starojuma iedarbību. Pacientiem ar SLF jāveic preventīvi pasākumi, lai samazinātu uzvedības riska faktoru un kancerogēnu iedarbību.

Ietekmētās populācijas

Lai gan ir grūti novērtēt saslimstību ar populāciju, iespējams, visā pasaulē ir vairāk nekā 1000 vairāku paaudžu ģimeņu ar SLF. Līdz šim SLF vietne ir pieprasīta no 172 valstīm.

Nav pierādījumu par etnisku vai ģeogrāfisku atšķirību Li-Fraumeni sindroma rašanās gadījumā. bet dienvidos un dienvidaustrumos ir ziņots par unikāli augstu slimības izplatību Brazīlija. SLF populācija šajā apgabalā bija saistīta ar ļoti specifisku variantu TP53, apzīmēts kā R337H. Šīs īpašās izmaiņas reģionā ir likušas pētniekiem aizdomas par vienu izcelsmes punktu, un ģimenes līnijas meklējamas kopīgā senčā, kurš jau sen migrēja no Portugāles. Tomēr interesanti, ka atšķirībā no 90% mūža riska saslimt ar karcinomu vairumam pacientu ar Li-Fraumeni sindromu populācija Brazīlijai ar šo "dibinātāja mutāciju" ir aptuveni 60% vēža risks mūža garumā, kas ir salīdzinoši labvēlīgs rādītājs izdzīvošanas rādītājs.

Diagnostika

Li-Fraumeni sindroms tiek diagnosticēts, pamatojoties uz tā saukto patogēno vai iespējamo patogēno variantu klātbūtni gēnā TP53.

Ģenētiskā pārbaude TP53 parasti tiek izskatīts, pamatojoties uz šādiem kritērijiem.

- Klīniskie pētījumi (klīniskā skrīnings un ģenētiskā pārbaude).

Ģenētiskās testēšanas potenciālam (un rezultātu sekām) vienmēr jāietver diskusijas ar ģenētisko konsultantu, ārstiem un ģimeni.

Lai noteiktu, vai jāapsver ģenētiskā pārbaude, var izmantot šādus kritērijus:

Klasisks SLF tiek diagnosticēts, ja personai ir visi šie kritēriji:

1. Sarkoma tika diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma.
2. Pirmās radniecības pakāpes radinieks, t.i. vecāks, brālis, māsa vai bērns ar vēzi, kas jaunāks par 45 gadiem.
3. Pirmās vai otrās radniecības pakāpes radinieks, t.i. vecmāmiņa / vectēvs, tante / onkulis, brāļameita / brāļadēls vai mazdēls ar vēzi līdz 45 gadiem vai sarkomu jebkurā vecumā.

Hompretas kritēriji Li-Fraumeni sindroma klīniskajai diagnostikai - nesenais kritēriju kopums, kas ierosināts, lai identificētu skartās ģimenes, kas pārsniedz klasiskos kritērijus, kas uzskaitīti iepriekš. SLF diagnostika un gēnu mutācijas testa veikšana TP53 domāts ikvienam, kam ir personīga un ģimenes anamnēze un kurš atbilst vienam no šiem 3 kritērijiem:

1 Kritēriji.

• Audzējs, kas pieder pie SLF audzēja spektra, līdz 46 gadu vecumam. Tas nozīmē jebkuru no šīm slimībām: mīksto audu sarkoma, osteosarkoma, krūts audzējs pirmsmenopauzes periodā, smadzeņu audzējs, virsnieru garozas karcinoma, leikēmija vai plaušu vēzis
• Vismaz 1 pirmās vai otrās pakāpes ģimenes loceklis ar audzēju, kas saistīts ar Li-Fraumeni sindromu izņemot krūts vēzi, ja cilvēkam ir ļaundabīgs krūts audzējs pirms 56 gadu vecuma vai ar vairākiem audzēji.

2 Kritēriji.

• Persona ar vairākiem audzējiem, izņemot vairākus krūts audzējus, no kuriem 2 pieder pie SLF audzēju spektra, un pirmais radās pirms 46 gadu vecuma.

3 Kritēriji.

• Personai, kurai diagnosticēta virsnieru garozas karcinoma vai koroīda pinuma audzējs, t.i. membrānas ap smadzenēm, neatkarīgi no ģimenes vēstures.

Turklāt pacientiem ar anaplastisku rabdomiosarkomu, sievietēm ar krūts vēzi līdz 31 gada vecumam, pacientiem ar jāpārbauda hipodiploīdā akūtā limfoblastiskā leikēmija un SHH apakštipa medulloblastoma neatkarīgi no ģimenes anamnēze.

Li-Fraumeni līdzīgais sindroms (LFPS) - vēl viens līdzīgs kritēriju kopums skartajām ģimenēm, kas neatbilst klasiskajiem kritērijiem (sk virs). Ir divas ieteicamās LFPS definīcijas:

1 LFPS definīcija, ko sauc par Bērza definīciju:

• Persona, kurai diagnosticēts jebkurš bērnības vēzis, sarkoma, smadzeņu audzējs vai virsnieru garoza līdz 45 gadu vecumam
• Pirmās vai otrās pakāpes radinieks, kuram diagnosticēts tipisks SLF vēzis, piemēram, sarkoma, krūts vēzis, smadzeņu audzējs, virsnieru garozas audzējs vai leikēmija vecums
• Pirmās vai otrās radniecības pakāpes radinieki ar vēža diagnozi pirms 60 gadu vecuma.

2 LFPS definīcija, ko sauc par Iles definīciju:

• 2 pirmās vai otrās pakāpes radiniekiem jebkurā vecumā diagnosticēts tipisks SLF vēzis, piemēram, sarkoma, krūts vēzis, smadzeņu karcinoma, virsnieru garozas audzējs vai leikēmija.

- Citi krūts vēža riska faktori, kas jāņem vērā:

Sieviete, kurai ir bijis krūts vēzis jaunākā vecumā un kurai nav identificējamas krūts vēža 1. vai 2. gēna mutācijas, ko sauc BRCA1 vai BRCA2, var būt mutācija TP53.

Tiek lēsts, ka sievietei, kurai diagnosticēta krūts karcinoma pirms 30 gadu vecuma un kurai nav BRCA mutācijas, ir mutācija TP53 no 4% līdz 8%.

Sievietēm ar krūts vēzi, kas diagnosticēts vecumā no 30 līdz 39 gadiem, var būt arī nedaudz paaugstināts mutāciju risks TP53.

Jaunākām sievietēm ar krūts vēzi mutācija TP53 var rasties arī ar kādu no šiem gadījumiem: ļaundabīgu audzēju ģimenes anamnēzē, īpaši ar SLF saistītu audzēju gadījumā, personisku krūts audzēja vēsturi, kas ir pozitīva estrogēns, progesterons un HER2 / neu marķieri, kas pazīstami arī kā trīskārši pozitīvs krūts vēzis, un ar sindromu saistīta papildu vēža personiskā vēsture Li-Fraumeni.

Standarta ārstēšana

Pašlaik nav standarta ārstēšanas Li-Fraumeni sindromam. Ar dažiem izņēmumiem onkoloģija pacientiem ar SLF tiek ārstēta tāpat kā citu pacientu onkoloģija, bet turpinās pētījumi par to, kā vislabāk pārvaldīt šāda veida ļaundabīgos audzējus SLF.

Pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar SLF ir paaugstināts radiācijas izraisīta vēža risks, tāpēc pret staru terapijas lietošanu jāattiecas piesardzīgi. Šī iemesla dēļ jums jāierobežo datortomogrāfijas (CT) skenēšana un citas diagnostikas metodes, kas saistītas ar jonizējošo starojumu. Tomēr nevajadzētu izvairīties no staru terapijas, ja ieguvums pārsniedz risku.

Tā kā cilvēkiem, kas dzīvo ar SLF, ir nosliece uz vairāku dažādu vēža veidu attīstību, cilvēkiem jāpārliecinās, ka tie ietver vienkāršus profilakses pasākumus, piemēram, aizsardzību pret sauli un atteikšanos no tabakas izstrādājumiem.

Pacienti ar Li-Fraumeni sindromu ir pakļauti trauksmei, depresija un klīniski nozīmīgi traucējumi. Psiholoģiskā uzraudzība ir svarīga, tāpat kā atbalsts.

Prognoze

Nav atšķirības SLF vēža un citu ļaundabīgu audzēju ārstēšanā, kas rodas sporādiski. Bērnu vēža ārstēšanas sasniegumi ir palielinājuši vairuma bērnu ilgtermiņa izdzīvošanas rādītāju. Kopējās komplikācijas izdzīvojušajiem ietver sekundārus primārus ļaundabīgus audzējus, kas visbiežāk rodas 6–12 gadu laikā pēc pirmā audzēja.

Otrs vēzis var rasties ģenētiskas noslieces dēļ, piemēram, konstitucionālās mutācijas TP53. Otrā vēža risks palielinās līdz ar vecumu, kad tiek diagnosticēts pirmais vēzis. Otra audzēja risks palielinās līdz ar starojuma iedarbību, tāpēc cilvēkiem, kad vien iespējams, jāizvairās no diagnostikas un terapeitiskā starojuma iedarbības vai jāsamazina tās. Viņiem ir nosliece uz turpmāku primāro audzēju (īpaši sarkomu) attīstību iepriekšējos radiācijas laukos.

Kumulatīvā iespēja, ka SLF skartajai personai attīstīsies otrais vēzis, ir gandrīz 60% 30 gadus pēc pirmā vēža attīstības.

Komplikācijas

Cilvēki ar Li-Fraumeni sindromu var kļūt izturīgi pret ķīmijterapiju. Citu primāro karcinomas veidu risks palielinās, ja notiek dzimumšūnu līnijas mutācija. Ir pierādījumi, ka ģenētiska mutācija TP53 var izraisīt paaugstinātu jutību pret jonizējošo starojumu. Cilvēki ar mutācijām TP53 pēc iespējas jāizvairās no iedarbības uz dzimumorgāniem vai pēc iespējas jāsamazina.