Treacher-Collins-syndroom: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Treacher-Collins-syndroom?

Treacher Collins-syndroom (afgekort STK, maxillofaciale dysostose) Is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door kenmerkende afwijkingen van het hoofd en het gezicht. Craniofaciale afwijkingen hebben de neiging om onderontwikkeling van het malar-complex, jukbeenderen, kaken, gehemelte en mond te veroorzaken, wat kan leiden tot ademhalings- en voedingsproblemen. Bovendien kunnen patiënten misvormingen van de ogen hebben, waaronder naar beneden hellende gaten tussen de boven- en onderste oogleden (palpebrale fissuren) en afwijkingen in de structuren van het buiten- en middenoor, wat kan leiden tot verlies van horen.

Hersen- en gedragsafwijkingen zoals microcefalie en psychomotorische achterstand worden soms ook gezien bij het syndroom. De specifieke symptomen en fysieke symptomen die gepaard gaan met STK kunnen sterk variëren. Sommige mensen kunnen zo licht worden aangetast dat hun toestand niet wordt gediagnosticeerd, terwijl anderen ernstige, levensbedreigende complicaties kunnen krijgen.

Hoewel STK voornamelijk het gevolg is van een verandering (mutatie) in het gen TCOF1het wordt ook geassocieerd met mutaties in genen POLR1B, POLR1C of POLR1D. Wanneer TCOF1 en POLR1B het type overerving is autosomaal dominant (een type overerving waarbij een genetisch bepaalde ziekte zich manifesteert als een persoon heeft ten minste één corresponderend "defect" gen, en dit gen zit niet in de geslachtschromosomen (X en Y), terwijl POLR1C op een autosomaal recessieve manier overgeërfd (een type overerving waarbij een genetisch bepaalde ziekte zich in beide manifesteert) alleen als het "defecte" gen van beide ouders is geërfd en niet in het geslacht voorkomt (X en Y) chromosomen). Integendeel, een mutatie in een gen POLR1D, kan zowel autosomaal dominant als autosomaal recessief zijn.

Het syndroom is genoemd naar Edward-Treacher-Collins, een Londense oogarts die de aandoening voor het eerst beschreef in de medische literatuur in 1900. STK is ook bekend als maxillofaciale dysostose of het Treacher-Collins-Franceschetti-syndroom.

Tekenen en symptomen

De symptomen en de ernst van het Treacher-Collins-syndroom kunnen sterk verschillen van persoon tot persoon, zelfs tussen leden van dezelfde familie. Bij sommige mensen kunnen de symptomen mild zijn, anderen kunnen ernstig gestoord zijn en mogelijk levensbedreigende ademhalingscomplicaties. Het is belangrijk op te merken dat getroffen personen niet alle hieronder besproken symptomen zullen hebben.

De belangrijkste karakteristieke kenmerken van STC hebben betrekking op bepaalde botten van het gezicht, de oren en het zachte weefsel rond de ogen. Getroffen mensen hebben onderscheidende gelaatstrekken en zou mogelijk hebben gehoor- en zichtproblemen. Aandoeningen bij STK zijn meestal symmetrisch (bijna identiek aan beide zijden van het gezicht) en aanwezig bij de geboorte (aangeboren). Spraak- en taalontwikkeling kan worden belemmerd door gehoorverlies, gespleten gehemelte of kaak- en luchtwegproblemen. Ze hebben meestal geen invloed op de intelligentie, maar hersen- en gedragsafwijkingen zoals microcefalie en cognitieve achterstand komen vaak voor.

Kinderen met het syndroom hebben onderontwikkeling of gebrek aan jukbeenderenwaardoor dit deel van het gezicht plat of verzonken lijkt. Het bot van de onderkaak ontwikkelt zich niet volledig (hypoplasie van de onderkaak), waardoor de kin en onderkaak abnormaal klein lijken (micrognathie). Sommige benige structuren (zoals coronale en condyloïde processen) die delen van het onderkaakbeen met spieren verbinden, kunnen ongewoon vlak of afwezig zijn. Getroffen kinderen kunnen ook last krijgen van onderontwikkelde keel (hypoplasie van de keelholte). Faryngeale hypoplasie met onderontwikkeling van de onderkaak (hypoplasie van de onderkaak) en/of abnormale kleinheid van de kaak (micrognathie) kan bijdragen aan eetproblemen en/of ademhalingsmoeilijkheden (ademnood) in de vroege kinderjaren. Kinderen kunnen ervaren obstructieve slaapapneu, die wordt gekenmerkt door herhaalde kortdurende stoornissen in de normale ademhaling en luchtbeweging tijdens de slaap. Sommige mensen met ernstige verwondingen kunnen levensbedreigende ademhalingsproblemen hebben.

Bijkomende aandoeningen die kunnen bijdragen aan ademhalings- of voedingsproblemen zijn onder meer vernauwing of obstructie van de neusluchtwegen. Sommige kinderen hebben misschien tekenen van "Pierre Robin-reeks"waaronder ernstige micrognathie, een tong die verder naar achteren in de mond wordt verplaatst dan normaal (glossoptosis), met of zonder onvolledige sluiting van het gehemelte (gespleten gehemelte). Zelfs bij patiënten waarbij het gehemelte geneest, kan het uitpuilen, wat de voeding en de ademhaling kan beïnvloeden. Daarnaast kunnen misvormingen van mond en kaak leiden tot: gebitsafwijkingenzoals malocclusie. Er zijn ook aanvullende tandheelkundige afwijkingen gemeld, waaronder ontbrekende tanden.

Mensen met STK kunnen zich ontwikkelen gehoorverlies vanwege het onvermogen van geluidsgolven om door het middenoor te gaan (geleidend gehoorverlies). Geleidend gehoorverlies treedt meestal op als gevolg van afwijkingen die structuren in het middenoor aantasten, en mensen met STC kunnen ook: misvormde of ontbrekende botten, drie kleine botten waardoor geluidsgolven naar het midden worden verzonden oor. Daarnaast ontbreken vaak de uitwendige oorstructuren. De buitenste oren kunnen verfrommeld of gedraaid zijn. Daarentegen is het binnenoor gewoonlijk onaangetast, hoewel misvormingen van het benige spiraalorgaan zijn gemeld tijdens binnenoor (slakkenhuis) en structuren in het binnenoor die een rol spelen bij het evenwicht (vestibulair inrichting). Bijkomende symptomen kan de aanwezigheid van kleine huidbultjes of putjes vlak voor het buitenoor omvatten (preauriculaire markeringen) en een abnormale doorgang die aan één uiteinde gesloten is (blinde fistel), wat meestal is trekt de oren naar de neus.

Veel kinderen met STK hebben afwijkingen van de weefsels rond de ogen. Deze verschillen in ogen kunnen de getroffen patiënten een droevig gezicht geven. Het meest voorkomende oogsymptoom is naar beneden kantelen in de richting van de opening tussen de bovenste en onderste oogleden (palpebrale fissuren). Bijkomende symptomen onder meer een inkeping in het onderste ooglid of een spleet van ontbrekend ooglidweefsel (ooglidcoloboma), gedeeltelijke afwezigheid van wimpers op het onderste ooglid, scheelzien en vernauwde traankanalen (dacrostenose). Soms worden misvormingen van de oogbol waargenomen, waaronder een incisie of spleet in ontbrekend weefsel in de iris of abnormaal kleine ogen (microftalmie). Sommige patiënten kunnen verlies van gezichtsvermogen ervaren. De mate van visuele beperking varieert met de ernst en combinatie van oogafwijkingen. Een breuk van het onderste ooglid kan leiden tot droge ogen, wat het risico op chronische irritatie en ooginfecties verhoogt.

Ongeveer 5% van de mensen met STK heeft ontwikkelingsstoornissen of neurologische problemenzoals psychomotorische vertraging. Intelligentie heeft echter meestal geen invloed op de normale ontwikkeling van de taal. Problemen met de spraakontwikkeling kunnen echter ontstaan ​​door gehoorverlies, een gespleten gehemelte of moeite met het maken van geluiden als gevolg van structurele vervorming. Sommige patiënten met STK hebben extra fysieke afwijkingenzoals wijd staande ogen, inkeping in het bovenste ooglid, misvorming van de neus, abnormaal brede mond (macrostomie), ongebruikelijke haargroei op het hoofd richting de wangen, aangeboren hartafwijkingen en/of maagdarmkanaal ontwikkelingsstoornissen.

Oorzaken

STK wordt veroorzaakt door een genmutatie TCOF1, POLR1B, POLR1C of POLR1D. In geval van genmutatie TCOF1 de wijze van overerving is autosomaal dominant, hoewel zeer zeldzame gevallen van autosomaal recessieve mutaties zijn waargenomen. Mutaties POLR1B zijn autosomaal dominant, terwijl POLR1C ze zijn autosomaal recessief en mutaties POLR1D kan autosomaal dominant of autosomaal recessief zijn.

Genetische ziekten worden gedefinieerd door een combinatie van genen voor een specifieke eigenschap, die worden aangetroffen op chromosomen die van de vader en de moeder zijn ontvangen. Dominante genetische aandoeningen treden op wanneer slechts één kopie van een abnormaal gen nodig is om een ​​ziekte te laten verschijnen. Voor TCOF1, POLR1B en POLR1D het abnormale gen kan van beide ouders worden geërfd, of het kan het gevolg zijn van een nieuwe mutatie (spontane genverandering) in de getroffen persoon. Bij ongeveer 60% van de patiënten met het Treacher-Collins-syndroom is de mutatie nieuw, die per ongeluk (spontaan) optreedt zonder een eerdere familiegeschiedenis van de ziekte (de novo-mutatie). Ouders kunnen echter ook licht getroffen zijn en niet weten dat ze de stoornis hebben. Het risico om het abnormale gen van de aangedane ouder op het nageslacht door te geven, is bij elke zwangerschap 50%. Het risico is hetzelfde voor zowel mannelijke als vrouwelijke kinderen. Ongeacht of de mutatie is geërfd van de moeder of vader, het lijkt niet relevant te zijn voor de ernst van de STK-aandoening bij hun kinderen.

Recessieve genetische aandoeningen (bijvoorbeeld STK veroorzaakt door mutaties POLR1C of POLR1D) optreden wanneer een persoon hetzelfde abnormale gen voor dezelfde eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, zal de persoon de ziekte dragen, maar meestal geen symptomen vertonen. Het risico voor twee dragerouders om beide defecte genen door te geven en dus een ziek kind te baren, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico op het verwekken van een kind dat drager wordt, zoals een ouder, is bij elke zwangerschap 50%. De kans voor een kind om normale genen van beide ouders te krijgen en genetisch onaangetast te zijn voor deze specifieke ziekte is 25%.

Genmutaties TCOF1 de meerderheid (ongeveer 80%) van de gevallen van het Treacher-Collins-syndroom veroorzaken. TCOF1 bevat instructies die coderen (creëren) een eiwit dat bekend staat als: stroop. De exacte rol die eiwit speelt stroop in de ontwikkeling van STK wordt niet volledig begrepen. Onderzoekers hebben vastgesteld dat stroop speelt een rol bij het creëren van bepaalde kleine structuren in cellen die eiwitten verzamelen (ribosomen). Dit is vooral belangrijk voor de vorming van een groep cellen, neurale lijstcellen genaamd, die: worden zeer vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling gevormd en geven aanleiding tot het grootste deel van het onderliggende bot en kraakbeen onder het gezicht.

Aandoeningen die ontstaan ​​door defecten in de vorming (biogenese) van ribosomen worden ribosomen genoemd. POLR1B codeert voor een subeenheid van RNA-polymerase 1, terwijl POLR1C en POLR1D coderen voor subeenheden van RNA-polymerase I en III, die elk ook belangrijk zijn voor ribosoombiogenese. Het is waarschijnlijk dat mutaties in TCOF1, POLR1B, POLR1C en POLR1D veroorzaken onvoldoende eiwitassemblage en voorkomen dat bepaalde cellen van het zenuwstelsel en de neurale lijst tijdens de embryonale ontwikkeling aan hun proliferatie- en groeibehoeften voldoen. Omdat STK's sterk variëren, suggereren onderzoekers dat aanvullende genetische en mogelijk omgevingsfactoren ook een rol kunnen spelen bij de variërende ernst van de ziekte. Ter ondersteuning van dit concept hebben recente experimentele gegevens aangetoond dat eiwit stroop speelt een cruciale rol bij de bescherming tegen door oxidatieve stress geïnduceerde DNA-schade in zenuwcellen, en ook in de oriëntatie van de nok tijdens de deling van zenuwcellen, die vervolgens de ontwikkeling van het hoofd beïnvloeden en gezichten.

Getroffen populaties

Het Treacher-Collins-syndroom treft zowel mannen als vrouwen in gelijke aantallen. De geschatte prevalentie ligt tussen 1 op 10.000-50.000 in de algemene bevolking. Sommige mensen met een milde ziekte worden mogelijk niet gediagnosticeerd, waardoor het moeilijk is om de ware frequentie van de aandoening in de algemene bevolking te bepalen. Daarom wordt het ten zeerste aanbevolen dat de ouders van het kind en mogelijk de broers en zussen van het kind dat door een mutatie in de genen aan STK lijdt, TCOF1, POLR1B, POLR1C of POLR1Dzijn getest, ook al lijken ze gezond. Dit is belangrijk voor toekomstige gezinsplanning. Er mag niet van worden uitgegaan dat de mutatie bij een ziek kind spontaan is ontstaan, simpelweg omdat de ouders geen gezichtsverschillen hebben. Er moet echter worden opgemerkt dat sommige mensen (ongeveer 10-15%) met de kenmerken en fysieke tekenen van STK geen mutaties hebben in een van de vier bovengenoemde genen, wat suggereert dat aanvullende, nog niet geïdentificeerde genen ook kunnen veroorzaken: STK.

Diagnostiek

De diagnose van STK is gebaseerd op zorgvuldige klinische evaluatie, gedetailleerde patiëntgeschiedenis en identificatie van karakteristieke fysieke symptomen. Veel geassocieerde afwijkingen zijn aanwezig bij de geboorte, zoals misvormingen of het ontbreken van het uitwendige oor.

- Klinische testen en onderzoeken.

Gespecialiseerd röntgenonderzoek zal de aanwezigheid en/of omvang van bepaalde waarneembare craniofaciale afwijkingen bevestigen. Dergelijke visuele onderzoeken tonen bijvoorbeeld een abnormale kleinheid van de kaak (micrognathie) als gevolg van onderontwikkeling van het bot van de onderkaak (hypoplasie van de onderkaak), de aanwezigheid van en/of de mate van hypoplasie die specifieke delen van de schedel aantast en/of de aanwezigheid van aanvullende oormisvormingen die niet kunnen worden waargenomen tijdens klinische evaluatie.

Bovendien, bij mensen met weinig tekenen, een grondig klinisch onderzoek en radiografie van het craniofaciale gebied kan de subtiele aanwezigheid aantonen van bepaalde karakteristieke kenmerken (bijv. hypoplasie van de jukbeenboog) geassocieerd met syndroom. Omdat het Treacher-Collins-syndroom verschillende fysieke kenmerken heeft die kunnen optreden bij andere craniofaciale syndromen, onderzoekers bevelen aan dat diagnostische bevestiging wordt gedaan door middel van moleculair genetisch testen en/of, in sommige gevallen, grondig, gedetailleerd familiegeschiedenis.

Moleculair genetisch testen om de diagnose te bevestigen is beschikbaar in commerciële en academische onderzoekslaboratoria om mutaties te detecteren in genen TCOF1, POLR1B, POLR1C en POLR1D. Ongeveer 80% van de mensen heeft een herkenbare genmutatie TCOF1. Bovendien, genetische bevestiging TCOF1, POLR1B, POLR1C of POLR1D mutaties kunnen voor de geboorte (prenataal) worden opgespoord door vruchtwaterpunctie en vlokkentest als de mutatie is vastgesteld bij een getroffen familielid. In sommige gevallen, foetale echografie, waarbij gereflecteerde geluidsgolven worden gebruikt om beeldvorming van een zich ontwikkelende foetus kan karakteristieke kenmerken onthullen die wijzen op de aanwezigheid van STC in kind. Familieleden, vooral ouders en broers en zussen, van personen met de diagnose STK moeten zorgvuldig worden geëvalueerd, aangezien milde gevallen vaak niet worden herkend en niet worden gediagnosticeerd.

Standaard behandelingen

Er is geen remedie voor het Treacher-Collins-syndroom. De behandeling richt zich op de specifieke symptomen die elke persoon ervaart. De behandeling kan de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten vereisen. Kinderartsen, oor-, neus- en keelspecialisten (kinder-otolaryngologen), kindertandartsen, verpleegkundigen, plastisch chirurgen, logopedisten, audiologen, oogartsen, psychologen, genetici en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten mogelijk systematisch en uitgebreid de behandeling plannen voor een kind dat lijdt aan ziekte.

Artsen controleren routinematig personen met STK op specifieke afwijkingen die mogelijk verband houden met de aandoening. Een patiënt met STK moet bijvoorbeeld nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van gehoorverlies. De gehoorbeoordeling van een baby is van cruciaal belang en een volledige beoordeling moet vroeg worden uitgevoerd, zelfs vóór de leeftijd van één jaar, en daarna jaarlijks om een ​​goede spraakontwikkeling te garanderen.

Een instrument (oftalmoscoop) wordt gebruikt om de binnenkant van het oog te visualiseren om eventuele visuele beperkingen te detecteren. Dit onderzoek is belangrijk om te zorgen voor passende preventieve maatregelen en/of snelle behandeling van patiënten bij wie: er zijn afwijkingen in de ogen als gevolg van het Treacher-Collins-syndroom (bijvoorbeeld colobomen, scheelzien, microftalmie). Getroffen mensen moeten ook worden gecontroleerd op kaak- en tandafwijkingen.

Vroegtijdige interventie is essentieel om ervoor te zorgen dat getroffen kinderen hun potentieel bereiken. Speciale diensten die nuttig kunnen zijn, zijn onder meer logopedie, speciale sociale ondersteuning en andere medische, sociale en/of professionele diensten.

Voorspelling

Doorgaans worden mensen met het Treacher-Collins-syndroom volwaardige volwassenen met een normale intelligentie. Met de juiste behandeling en behandeling van een kind is de levensverwachting ongeveer gelijk aan die van de algemene bevolking. In sommige gevallen hangt de prognose af van de specifieke symptomen en de ernst van de patiënt. Zeer ernstige gevallen van STK kunnen bijvoorbeeld perinatale sterfte veroorzaken als gevolg van respiratoire insufficiëntie.