Adrenoleukodystrofie: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is adrenoleukodystrofie?

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een zeldzame genetische aandoening die de witte stof van het zenuwstelsel en de bijnierschors aantast.

Witte stof bestaat uit zenuwvezels, axonen genaamd, die zenuwimpulsen van de ene cel naar de andere vervoeren. Deze zenuwvezels zijn bedekt met myeline, een isolerende laag of omhulsel die de zenuwvezels beschermt. Myeline is samengesteld uit eiwitten en vetten en geeft de witte stof een witte kleur. Zonder myeline kunnen signalen tussen zenuwcellen niet goed worden overgedragen, met neurologische symptomen tot gevolg.

De bijnierschors is de buitenste laag van bijniercellen. Bijnieren bevinden zich boven de nieren en produceren hormonen die essentieel zijn voor een goede gezondheid en ontwikkeling, waaronder cortisol en geslachtshormonen.

Velen met bijnierproblemen ervaren ernstige neurologische problemen tijdens de kindertijd of volwassenheid met verschillende soorten handicaps. Sommige getroffen mensen hebben ook 

bijnierinsufficiëntie, wat betekent dat de productie van bepaalde hormonen, zoals adrenaline en cortisol, wordt verminderd, wat leidt tot afwijkingen in bloeddruk, hartslag, seksuele ontwikkeling en voortplanting functies.

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een X-gebonden recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door variaties (mutaties) in een gen ABCD1. Omdat het een X-gebonden ziekte is, ontwikkelen mannen ernstigere complicaties dan vrouwen, terwijl sommige vrouwen geen symptomen vertonen. X-gebonden adrenoleukodystrofie kan worden ingedeeld in verschillende typen, afhankelijk van de symptomen en de leeftijd waarop de ziekte begint.

Tekenen en symptomen

Tekenen en symptomen kunnen sterk variëren, zelfs tussen leden van dezelfde familie. Sommige mensen ontwikkelen ernstige complicaties tijdens de kindertijd of kindertijd, terwijl anderen symptomen ontwikkelen op volwassen leeftijd. Sommige mensen ontwikkelen pas op volwassen leeftijd symptomen. De progressie van de aandoening kan ook variëren. Er zijn verschillende vormen van adrenoleukodystrofie.

- cerebrale ALD voor kinderen.

Bij 35% van de getroffen jongens ontwikkelen zich neurologische symptomen tussen de leeftijd van drie en tien jaar. Het gebeurt bijna nooit tussen de leeftijd van ongeveer twee en een half tot drie jaar. Getroffen jongens zullen zich normaal ontwikkelen en beginnen dan een verlies (regressie) van eerder verworven vaardigheden te vertonen. Voorafgaand aan het verlies van vaardigheden kunnen getroffen jongens gedragsproblemen hebben, waaronder: aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en leerproblemen. Jongens met adrenoleukodystrofie ontwikkelen meestal cognitieve stoornissen, wat betekent dat ze mentale stoornissen kunnen hebben en het moeilijk vinden om informatie en kennis op te doen. Dit betekent dat zieke kinderen een achteruitgang in schoolprestaties kunnen hebben. Ze hebben moeite met het verstaan ​​van spraak, moeite met het lezen of begrijpen van geschreven woorden, moeite met ruimtelijke waarneming en vertonen een stoornis in schrijfvaardigheid.

Ze ontwikkelen later extra symptomen, waaronder:

• verminderde gezichtsscherpte (verminderde gezichtsscherpte);
• gehoorverlies;
• Moeite met lopen en uiteindelijk zwakte en stijfheid van de ledematen;
• stuiptrekkingen of epilepsie.

Uiteindelijk verliezen de getroffen kinderen de meeste van hun neurologische functies en raken ze volledig gehandicapt door blindheid, doofheid en onvermogen om naar believen te bewegen. De ziekte zal verder vorderen, wat leidt tot een vegetatieve toestand en overlijden, meestal binnen 2-3 jaar na het begin van de neurologische symptomen.

- De ziekte van Addison.

Bij getroffen mannen de ziekte van Addison, kan ook zijn bijnierinsufficiëntie. Bijnieren bevinden zich boven de nieren en produceren twee hormonen genaamd cortisol en aldosteron. Andere hormonen die door de bijnieren worden geproduceerd, helpen de vocht- en elektrolytenbalans in het lichaam te reguleren. Wanneer de bijnieren deze hormonen niet kunnen produceren, wordt de term primaire bijnierinsufficiëntie gebruikt. Symptomen kunnen zijn:

• vermoeidheid;
• onbedoeld gewichtsverlies;
• misselijkheid;
• braken;
• gastro-intestinale problemen;
• zwakheid;
• ochtendhoofdpijn;
• lage bloeddruk (hypotensie)
• lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie).

Deze symptomen duiden vaak op de ziekte van Addison. Veel mensen kunnen zonnebrand op hun huid krijgen, ook in gebieden die niet worden blootgesteld aan zonlicht (hyperpigmentatie van de huid).

- Adrenomyeloneuropathie (AMN).

Adrenomyeloneuropathie is een specifieke vorm van adrenoleukodystrofie die voorkomt bij mannen tussen de 20 en middelbare leeftijd. Uiteindelijk treft de ziekte bijna alle mannen die het in de kindertijd niet hadden. De eerste symptomen zijn meestal progressieve stijfheid en zwakte in de benen (spastische paraparese). Getroffen mannen kunnen moeite hebben met lopen of abnormaal lopen (abnormaal lopen). Gevoelloosheid en pijn met polyneuropathie zijn ook veel voorkomende symptomen. PolyneuropathieIs een algemene term voor perifere zenuwdegeneratie, d.w.z. zenuwen buiten de hersenen en het ruggenmerg (d.w.z. het centrale zenuwstelsel).

Zieke mannen hebben ook erectiestoornis en problemen met de darm- en blaascontrole als gevolg van sfincterdisfunctie. Sluitspieren zijn spieren die de vernauwing of verwijding van bepaalde doorgangen in het lichaam regelen. De sluitspieren van de urinewegen zijn twee spieren die de doorgang van urine uit de blaas regelen door een buisje dat urine uit het lichaam voert (urethra). Slechte controle van de sluitspier van de urinewegen leidt tot urinewegdisfunctie. Daarnaast ontwikkelen veel mannen ook vroegtijdige kaalheid en dunner wordend haar.

- Volwassen cerebrale ALD.

Ten minste 20 procent van alle getroffen mannen ervaart cognitieve achteruitgang die vergelijkbaar is met die bij jongens met infantiele cerebrale ALD. Patiënten ontwikkelen progressieve neurologische symptomen die lijken op infantiele cerebrale ALD, en ze leiden meestal tot ernstige neurologische schade en uiteindelijk tot een vegetatieve toestand of van de dood.

- ALD bij vrouwen.

Vrouwen die drager zijn (zie. Oorzaken hieronder) adrenoleukodystrofieën ontwikkelen vaak adrenomyeloenuropathie op volwassen leeftijd, hoewel de symptomen vaak minder ernstig zijn dan bij mannen.

Ongeveer 20% van de vrouwen met ALD ontwikkelt symptomen vóór de leeftijd van 40 jaar. Op 60-jarige leeftijd bereikt dit percentage ongeveer 90%. Bijnierinsufficiëntie en hersenbeschadiging bij vrouwen zijn zeldzaam, maar kunnen voorkomen.

Oorzaken

Adrenoleukodystrofie wordt veroorzaakt door een variatie (mutatie) in een gen ABCD1. Genen geven instructies voor het maken van eiwitten die een cruciale rol spelen in veel lichaamsfuncties. Wanneer een genmutatie optreedt, kan het eiwitproduct defect, ineffectief, afwezig of overgeproduceerd zijn. Afhankelijk van de functies van een bepaald eiwit, kan het veel orgaansystemen in het lichaam aantasten, inclusief de hersenen.

ABCD1 het gen bevat instructies voor het maken van een eiwit genaamd X-gebonden adrenoleukodystrofie-eiwit, of ALDP. Het is een dragereiwit; het helpt bij het transporteren van vetmoleculen die vetzuren met een zeer lange keten worden genoemd, naar structuren die peroxisomen worden genoemd. Peroxisomen zijn kleine membraangebonden structuren of zakjes in de gelachtige vloeistof (cytoplasma) van cellen die een vitale rol spelen in veel biochemische processen in het lichaam. De vetzuren met een zeer lange keten worden vervolgens afgebroken (gemetaboliseerd). Aangezien dit een schaarste is ALDP, transport en uiteindelijk de afbraak van vetzuren met een zeer lange keten wordt aangetast en daarom hopen deze vetmoleculen zich op in de weefsels van het lichaam. De twee specifieke aangetaste gebieden zijn de myeline van de zenuwcellen en de bijnierschors. Oorspronkelijk werd gedacht dat deze vetmoleculen direct toxisch waren voor hersenweefsel.

In de bijnierschors wordt abnormale accumulatie van vetzuren met een zeer lange keten geassocieerd met de dood van hormoonproducerende cellen, hoewel het exacte mechanisme nog niet bekend is. Het is ook mogelijk dat schade aan de bijnierschors het gevolg is van een abnormale immuunrespons op vetopslag.

X-gebonden genetische aandoeningen worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, maar een van de X-chromosomen is uitgeschakeld en alle genen op dat chromosoom zijn geïnactiveerd. Vrouwen met een ziektegen op een van hun X-chromosomen zijn drager van de ziekte. Vrouwelijke dragers vertonen meestal geen symptomen van de ziekte, aangezien het X-chromosoom met het afwijkende gen meestal "uitgeschakeld" is. Een man heeft één X-chromosoom en als hij het X-chromosoom met het ziektegen erft, zal hij de ziekte krijgen. Mannen met X-gebonden aandoeningen geven het ziektegen door aan al hun dochters, die drager zullen zijn als het andere X-chromosoom van hun moeder normaal is. Een man kan een X-gebonden gen niet doorgeven aan zijn zonen, omdat mannen altijd hun Y-chromosoom in plaats van hun X-chromosoom doorgeven aan mannelijke nakomelingen. Vrouwen die drager zijn van een X-gebonden stoornis hebben 25% kans om tijdens elke zwangerschap een drager te zijn zoals zijzelf, 25% kans op het hebben van een niet-dragende dochter, 25% kans op het krijgen van een zoon die door de ziekte wordt aangetast en 25% kans op het krijgen van gezonde zoon.

Bij sommige vrouwen, bekend als heterozygoten, die één kopie van het ALD-ziektegen erven, ziekteverschijnselen op het X-chromosoom kunnen niet altijd worden gemaskeerd door een normaal gen op een ander X-chromosoom. Als gevolg hiervan kunnen deze vrouwen symptomen vertonen die verband houden met adrenoleukodystrofie.

Getroffen populaties

De prevalentie van ALD varieert van 1 op 10.000 tot 1 op 17.000 in de algemene bevolking. Prevalentie verwijst naar het aantal mensen in de algemene bevolking dat de stoornis op een bepaald moment heeft. Zeldzame aandoeningen zoals ALD worden vaak verkeerd gediagnosticeerd of gediagnosticeerd, waardoor het moeilijk is om de ware frequentie van de aandoening in de algemene bevolking te bepalen. De ziekte komt over de hele wereld voor in alle etnische groepen.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van ALD. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose. Specifieke differentiële diagnoses zijn afhankelijk van de specifieke vorm van ALD.

Infantiele cerebrale adrenoleukodystrofie moet worden onderscheiden van andere vormen van leukodystrofie, zoals: ziekte van Krabbe of metachromatische leukodystrofie, ziekte van Lyme, multiple sclerose, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en verschillende hersentumoren. Adrenomyeloneuropathie moet worden onderscheiden van multiple sclerose, erfelijke spastische paraplegie, amyotrofische laterale sclerose en ruggenmergtumoren.

Diagnose van adrenoleukodystrofie

De diagnose van ALD is gebaseerd op de identificatie van karakteristieke symptomen, een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt en zijn familie, zorgvuldige klinische evaluatie en verschillende gespecialiseerde tests.

Sommige baby's worden gediagnosticeerd met een massale screening van pasgeborenen (neonatale screening). Neonatale screening is een speciaal type screeningstest die pasgeborenen nemen om erachter te komen of ze bepaalde medische aandoeningen hebben. Deze screening wordt voornamelijk gedaan door opgedroogde bloedvlekken te onderzoeken. Aangezien de pasgeboren screening een screeningstest is, betekent een positieve uitslag niet dat de baby de ziekte zeker heeft. Vaak is een tweede test nodig om de diagnose te bevestigen. Als de resultaten van de neonatale screening positief zijn, kan een genetische test worden besteld om te controleren op een specifieke verandering (mutatie) in het gen dat ALD veroorzaakt.

- Klinische testen en onderzoeken.

De initiële diagnostische test is meestal een bloedtest om de plasmaspiegels van vetzuren met een zeer lange keten te meten. Als deze niveaus merkbaar hoog zijn, of als de verhouding van deze vetmoleculen in het bloed abnormaal is, kunnen artsen genetische tests bestellen om de diagnose te bevestigen. Sommige vrouwen die drager zijn van ALD kunnen normale vetzuurspiegels met lange ketens in hun bloed hebben. Vrouwen waarvan wordt vermoed dat ze de ziekte hebben, moeten mogelijk genetisch worden getest om de diagnose definitief uit te sluiten.

Moleculair genetisch onderzoek kan de diagnose bevestigen. Moleculair genetisch testen kan mutaties in het ABCD1-gen detecteren, waarvan bekend is dat ze: adrenoleukodystrofie veroorzaken, maar is alleen beschikbaar als diagnostische dienst in gespecialiseerde laboratoria.

Artsen zullen ook de bijnierfunctie controleren met een test die een ACTH-stimulatietest wordt genoemd. ACTH staat voor adrenocorticotroop hormoon en wordt geproduceerd door de hypofyse. Een verhoging van de concentratie ACTH leidt tot een verhoging van de productie van bijnierhormonen. In het bijzonder zou er een verhoging van de plasmacortisolspiegels moeten zijn.

Om te beoordelen hoe ALD de hersenen heeft beïnvloed, kan een speciale beeldvormingstechniek genaamd magnetische resonantie beeldvorming (MRI) worden aanbevolen. MRI maakt gebruik van een magnetisch veld en radiogolven om dwarsdoorsnedebeelden te produceren van geselecteerde organen en weefsels van het lichaam, inclusief de hersenen. Hierdoor kunnen artsen zien of de hersenen beschadigd zijn, inclusief verlies van myeline in de witte stof van de hersenen.

Standaard behandelingen

Behandeling van adrenoleukodystrofie kan een gecoördineerd team van specialisten vereisen. Kinderartsen, therapeuten, artsen gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van ziekten van de hersenen en het zenuwstelsel (kinderneurologen), volwassen neurologen, artsen die gespecialiseerd zijn in de diagnose en behandeling van ziekten van het urinewegstelsel (urologen), artsen die gespecialiseerd zijn in de diagnose en behandeling endocriene systeemaandoeningen (endocrinologen), psychiaters, fysiotherapeuten en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg hebben mogelijk systematische en uitgebreide behandeling plannen.

Genetische counseling wordt aanbevolen voor patiënten en hun families. Psychosociale ondersteuning is ook belangrijk voor het hele gezin.

Asymptomatische jongens moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van hersenziekte. Deze groep bestaat meestal uit jongens die zijn geïdentificeerd via screening op pasgeborenen of jongens die vroegtijdig werden gediagnosticeerd vanwege een eerder getroffen familielid. Behandelingen zoals hematopoëtische stamceltransplantatie dienen alleen te worden overwogen bij jongens met abnormale MRI-afwijkingen die nog geen neurologische symptomen hebben.

Mensen met bijnierinsufficiëntie hebben vervangende therapie nodig corticosteroïden. Ruggenmergaandoeningen, urinewegcomplicaties en polyneuropathie worden meestal behandeld volgens de gebruikelijke of standaardrichtlijnen.

Na de eerste diagnose bij zuigelingen of kinderen kan een beoordeling van de ontwikkeling van het zenuwstelsel worden gedaan, en getroffen jongens hebben regelmatige follow-up MRI-scans nodig om te controleren ziekte. Het is belangrijk om MRI-veranderingen in de hersenen zo vroeg mogelijk te detecteren, omdat mensen met vroege MRI-veranderingen voordat neurologische symptomen zich ontwikkelen, betere resultaten hebben met therapie. Voor alle kinderen en volwassenen moeten periodieke herevaluaties en aanpassingen van de diensten worden uitgevoerd. Aanvullende medische, sociale en/of professionele diensten kunnen nodig zijn, waaronder gespecialiseerde trainingsprogramma's.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) voor de behandeling van sommige mensen, vooral jongens of adolescenten met tekenen van schade aan het centrale zenuwstelsel, die zich in een vroeg stadium van de ziekte bevinden en geen neurologische symptomen hebben, in is nu de standaardbehandeling en een effectieve methode om de progressie van neurologische aandoeningen te stoppen symptomen tijdens de kindertijd.

Hematopoëtische stamcellen zijn speciale cellen die in het beenmerg worden aangetroffen en die uitgroeien tot verschillende soorten cellen. Met allo-HSCT ontvangen mensen hematopoëtische stamcellen van een gezond persoon die een donor wordt genoemd. Een reeks onderzoeken van de afgelopen twee decennia heeft aangetoond dat HSCT stopt progressie van neurologische ziekte met adrenoleukodystrofie, hoewel het de bijnieren niet verbetert mislukking. HSCT is een ernstige medische procedure met aanzienlijke risico's. Aangezien allogene HSCT alleen effectief is in de vroege stadia van de ziekte, is het passend dat de screening van pasgeborenen wordt uitgebreid tot: alle aandoeningen en dat alle jongens met de diagnose ALD re-MRI-beeldvorming van de hersenen en regelmatige follow-up hebben neuroloog.

Adrenoleukodystrofie prognose

De langetermijnvooruitzichten (prognose) voor patiënten met X-gebonden adrenoleukodystrofie hangen af ​​van het specifieke type ziekte waaraan elk van hen lijdt. De cerebrale vorm van de ziekte bij kinderen is progressief. Jongens met deze vorm van de ziekte overlijden vaak binnen enkele jaren na het begin van de symptomen. Andere vormen van adrenoleukodystrofie zijn minder ernstig. De ziekte bij deze mensen kan langzaam of helemaal geen invloed hebben op de levensduur van een persoon.