Glycine-encefalopathie: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is glycine-encefalopathie?

Glycine encefalopathie (of niet-ketotische hyperglykemie, afgekort. NKG) Is een zeldzame genetische stofwisselingsstoornis die wordt veroorzaakt door een defect in het enzymsysteem dat het aminozuur glycine afbreekt, wat resulteert in de ophoping van glycine in weefsels en lichaamsvloeistoffen. Er is een klassieke vorm van NCG en een variabele vorm van NCG. Ook is de klassieke vorm onderverdeeld in een ernstige ziekte of een verzwakte (milde) vorm.

Tekenen en symptomen

De ernstige klassieke vorm van glycine-encefalopathie manifesteert zich meestal in de eerste levensweek met een lage spierspanning, lethargie, toevallen, coma en apneukunstmatige beademing nodig hebben. Een beademingsapparaat is meestal 10 tot 20 dagen nodig voordat de apneu verdwijnt. Een deel van de mensen met ernstige klassieke NCH sterft in de neonatale periode, vaak als gevolg van het niet ondersteunen van intensive care. Alle kinderen met ernstige klassieke glycine-encefalopathie die de neonatale periode hebben overleefd, hebben een ernstige ontwikkelingsachterstand. De meeste mensen bereiken geen mijlpaal hoger dan die van een typische 6 weken oude baby. De aanvallen worden geleidelijk erger en zijn moeilijk onder controle te houden. Er kunnen zich voedingsproblemen en orthopedische problemen voordoen. Het onderhoud van de luchtwegen verslechtert na verloop van tijd als gevolg van een lage spierspanning en is vaak de doodsoorzaak.

Verzwakte klassieke NKH kan verschijnen in de neonatale periode of later in de kindertijd. De manifestatie in de neonatale periode lijkt op ernstige klassieke NKH. Degenen die in de kindertijd ziek zijn, kunnen een lage spierspanning, lethargie en krampen hebben. Mensen met een gestoorde klassieke glycine-encefalopathie hebben een variabele ontwikkelingsvooruitgang. Ontwikkelingsachterstand kan variëren van mild tot ernstig. Ze kunnen vaak lopen en verschillende motorische vaardigheden ontwikkelen. Ze hebben vaak hyperactiviteit en gedragsproblemen.

Het klinische beeld van mensen met variabele NCH verandert snel. Vertegenwoordiging varieert afhankelijk van welk gen is gemuteerd en van de specifieke mutatie zelf. Specifieke symptomen kunnen zijn: problemen met spasticiteit of evenwicht, problemen met de oogzenuw (optische neuropathie), problemen met witte stof hersenzwakte, verhoogde weerstand tegen de bloedstroom in de longen, zuurophoping in het bloed, verlies van vaardigheden die het kind heeft verworven, of stuiptrekkingen. De meeste kinderen hebben maar een paar van deze problemen.

Oorzaken

Klassieke glycine-encefalopathie wordt veroorzaakt door genetische varianten (mutaties) in genen die coderen voor componenten van het glycine-splitsingsenzymsysteem. Dit enzymsysteem is verantwoordelijk voor de afbraak van het aminozuur glycine in het lichaam. Wanneer het niet goed werkt, hoopt glycine zich op in het lichaam, wat leidt tot ziektegerelateerde symptomen.

Het enzymsysteem voor het splitsen van glycine bestaat uit 4 eiwitten, het P-eiwit dat wordt gecodeerd door het gen GLDC, H-eiwit gecodeerd door het gen GCSH, T-eiwit gecodeerd door het gen AMT, en L-eiwit. mutaties in GLDC of AMT klassieke NCG veroorzaken. De meeste mensen met klassieke NCH hebben mutaties in het gen GLDC. in het gen GCSH er zijn geen mutaties geïdentificeerd.

Bij mensen met onvoldoende enzymatische activiteit, maar zonder een mutatie in GLDC of AMT, is er een variabele vorm van glycine-encefalopathie. De variabele vorm van de ziekte wordt veroorzaakt door de volgende genmutaties: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 en LIPT2.

Glycine-encefalopathie wordt overgeërfd in een autosomaal recessieve wijze van overerving, wat betekent dat om ziek te worden, een persoon pathogene varianten moet hebben in beide exemplaren van het veroorzakende gen. Personen met een pathogene variant in slechts één kopie van het gen zijn drager van de ziekte en worden zelf niet getroffen, maar kunnen mogelijk een ziek kind krijgen als hun partner ook drager is. Als beide ouders drager zijn van NKH, is de kans dat de baby NKH krijgt bij elke zwangerschap 1 op 4.

Getroffen populaties

De incidentie van NKH wordt geschat op ongeveer 1 op 76.000. De ziekte kan voorkomen bij mensen van welke afkomst dan ook.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende ziekten kunnen vergelijkbaar zijn met die van glycine-encefalopathie (niet-ketotische hyperglykemie, NKH). Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Ketotische hyperglykemie: Propionzuuracidemie, methylmalonzuuracidemie, isovalericacidema en B-ketothiolase-deficiëntie. Deze patiënten hebben verhoogde glycinespiegels als gevolg van interferentie met het glycinesplitsingsenzymsysteem, maar klinisch lijken ze niet op NCG.
• Hyperglycinurie: familiale iminoglycinurie en goedaardige hyperglycinurie. Deze patiënten hebben verhoogde glycinespiegels in de urine.
• Ziekten van pyridoxaalfosfaatzoals pyridoxalfosfaat-afhankelijke encefalopathie. De ziekte lijkt op NKH, patiënten kunnen verhoogde glycinespiegels hebben. Ze missen actief vitamine B6 (pyridoxaalfosfaat genaamd), een noodzakelijke verbinding voor de activiteit van het glycine-splitsingsenzym.
• voorbijgaande NCG: Sommige kinderen met ernstig hersenletsel hebben tijdelijk verhoogde glycinespiegels. Ze hebben geen genetische deficiëntie in het glycine-splitsingsenzymsysteem. Hun glycinegehalte daalt spontaan als ze herstellen van een blessure. Hypoxisch-ischemische schade is een van de meest voorkomende oorzaken hiervan.

Bij het onderzoeken van pasgeborenen vertoonden sommige kinderen een zeer hoog glycinegehalte in het bloed. Ze hebben geen symptomen. Ze hebben geen tekort aan glycine-splitsingsenzymactiviteit of een mutatie in GLDC of AMT. Ze blijven asymptomatisch. De reden voor dit fenomeen is momenteel niet bekend.

Diagnostiek

Bij de diagnose van glycine-encefalopathie worden de cerebrospinale vloeistof (CSF) niveaus en plasma glycine niveaus onderzocht. Onvoldoende activiteit van het enzym veroorzaakt een verhoogd glycinegehalte in plasma en cerebrospinale vloeistof, evenals een verhoogde verhouding van glycine in cerebrospinale vloeistof en plasma. Hoge niveaus van glycine in plasma en urine zijn niet exclusief voor de ziekte. Een verhoogd glycinegehalte in het cerebrospinale vocht is echter een sterk teken van glycine-encefalopathie CSF-contaminatie met bloed of serum kan een valse verhoging van glycine in het cerebrospinale veroorzaken vloeistoffen. Cerebrospinale vloeistof glycine is de diagnostische test die de voorkeur heeft. Moleculaire analyse is een uitstekende bevestigende test. Door sequencing en analyse van deleties/duplicaties wordt 98% van de allelen gevonden. Een MRI van de hersenen kan ook nuttig zijn omdat mensen met NCH een patroon van veranderingen hebben.

Prenatale diagnose is ook beschikbaar wanneer familiale mutaties bekend zijn.

Standaard behandelingen

Er is geen remedie voor glycine-encefalopathie. Er zijn echter behandelingen die de symptomen kunnen verbeteren.

Natriumbenzoaat wordt gebruikt om de serumglycinespiegels te verlagen. Benzoaat bindt zich aan glycine in het lichaam om hippuraat te vormen, dat wordt uitgescheiden in de urine. Deze procedure vermindert krampen en verbetert de alertheid. De plasmaglycinespiegels moeten zorgvuldig worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat natriumbenzoaat op een effectief en niet-toxisch niveau is.

Dextromethorfan wordt vaak gebruikt om aanvallen te verminderen en de focus te verbeteren. Dextromethorfan bindt aan NMDA-receptoren in de hersenen. Deze receptoren worden overgestimuleerd bij patiënten met NCH vanwege verhoogde niveaus van glycine in de hersenen. Glutamaat is een neurotransmitter die zich voornamelijk aan deze receptoren bindt. Dextromethorfan bindt aan NMDA-receptoren en blokkeert de binding van glutamaat aan de receptor. Ketamine is een andere NMDA-receptorblokker die ook wordt gebruikt. Bij patiënten met een verzwakt NCH kan het gebruik van dextromethorfan helpen bij aandacht en chorea, en bij vroege behandeling met benzoaat kan het de ontwikkeling en aanvallen verbeteren.

Het beheersen van epileptische aanvallen bij mensen met ernstige klassieke NCH is moeilijk en vereist meestal meerdere anti-epileptica. Valproaat wordt niet aanbevolen voor patiënten met glycine-encefalopathie omdat het de activiteit van het resterende glycine-splitsingsenzym remt. Vigabatrine dient zelden te worden gebruikt omdat veel kinderen met NKH bijwerkingen hebben gehad.

Voorspelling

De prognose hangt af van de ernst van de ziekte. De meeste patiënten met neonatale of infantiele vormen hebben ernstige gevolgen. In de neonatale vorm treedt soms vroege dood op als gevolg van apneu. De prognose voor atypische gevallen varieert.