Osteopetrose (marmerziekte): wat is het, symptomen, behandeling, prognose

Wat is osteopetrose?

osteopetrose(ook gekend als "marmer ziekte», Ziekte van Albers-Schönberg) Is een beschrijvende term voor een groep zeldzame erfelijke skeletaandoeningen die worden gekenmerkt door: verhoogde botdichtheid als gevolg van een defect in botreabsorptie door cellen genaamd osteoclasten. Dit leidt tot de opeenhoping van botten met een gebrekkige architectuur, waardoor ze kwetsbaar en vatbaar voor breuken worden. Hoewel de symptomen in eerste instantie misschien niet voorkomen bij mensen met een milde marmerziekte, kunnen triviale verwondingen botbreuken veroorzaken als gevolg van kwetsbaarheid. Vroege diagnose is belangrijk bij de meest ernstige vormen van deze aandoeningen omdat ze onomkeerbare complicaties veroorzaken en kunnen worden behandeld met hematopoëtische stamceltransplantatie.

Er zijn drie soorten osteopetrose ingedeeld naar overerving: autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden recessief. De autosomaal dominante vorm komt het meest voor: patiënten hebben meestal milde symptomen die in de late kindertijd en op volwassen leeftijd optreden. De autosomaal recessieve vorm, ook wel maligne infantiel genoemd, verschijnt kort na de geboorte en verkort vaak de levensverwachting. Ten slotte is X-gebonden osteopetrose uiterst zeldzaam, met slechts enkele gevallen gemeld. Er is ook een intermediair type osteopetrose, waaronder zowel milde autosomaal recessieve vormen als dominante vormen met vroege en ernstige manifestatie.

Osteopetrose werd voor het eerst ontdekt door de radioloog Albers-Schoenberg in 1904.

Tekenen en symptomen

Osteopetrose wordt gekenmerkt door overmatige botdichtheid door het hele lichaam. Symptomen zijn onder meer fracturen, lage productie van bloedcellen en verlies van de hersenzenuwfunctie, wat blindheid, doofheid en/of aangezichtszenuwverlamming veroorzaakt. Patiënten kunnen frequente infecties van de tanden en kaakbotten hebben.

- Osteopetrose, autosomaal recessief; kwaadaardig kindtype.

Het ernstigste type osteopetrose, het kwaadaardige type bij kinderen, manifesteert zich vanaf de geboorte en kan, indien onbehandeld, binnen het eerste decennium van het leven tot de dood leiden. Symptomen variëren afhankelijk van de exacte verandering in het gen (mutatie). Patiënten kunnen een abnormaal groot hoofd hebben (macrocefalie). Ze hebben misschien ook waterhoofdgekenmerkt door onderdrukking van de normale stroom van cerebrospinale vloeistof (CSF) binnenin en abnormale expansie (dilatatie) cerebrale ruimten van de hersenen (ventrikels), die ophoping van CSF in de schedel veroorzaken en mogelijk toenemende druk op weefsels brein. Symptomen die de ogen aantasten, kunnen zijn:

• verspilling (atrofie) van het netvlies;
• wijd uitstaande ogen (hypertelorisme);
• verplaatsing van de oogbol naar voren (exophthalmus);
• scheelzien;
• onwillekeurige ritmische oogbewegingen (nystagmus);
• blindheid.

Andere symptomen die gepaard gaan met kwaadaardige marmerziekte bij kinderen zijn onder meer gehoorverlies, abnormaal klein kaak (micrognathie), chronische ontsteking van de neusslijmvliezen (rhinitis), moeite met eten en/of vertraging groei. Bij sommige getroffen personen is er een vertraging in het verwerven van vaardigheden die spiercoördinatie en vrijwillige beweging vereisen (psychomotorische retardatie). Sommige patiënten hebben mogelijk een vertraagde tandontwikkeling of ernstige cariës. Daarnaast wordt het volgende geconstateerd:

• abnormale toename lever en milt (hepatosplenomegalie);
• abnormale verharding van sommige botten (osteosclerose);
• breuken, meestal van de ribben en lange botten;
• ontsteking van de lendenwervels (osteomyelitis);
• verhoogde dichtheid van de botten van de schedel (hyperostose van de schedel), wat leidt tot compressie van de zenuwen;
• verhoogde druk in de schedel.

Patiënten kunnen ook epileptische aanvallen krijgen als gevolg van een laag calciumgehalte in het bloed. In zeldzame gevallen van maligne osteopetrose kunnen zuigelingen symptomen van ernstige neurodegeneratie vertonen (verlies van neuronale structuur of functie).

Sommige patiënten met maligne infantiele osteopetrose kunnen ook de effecten van ruimtecontractie ervaren. beenmerg: ernstig tekort aan alle soorten bloedcellen (pancytopenie), vorming en ontwikkeling van bloedcellen buiten het beenmerg, bijvoorbeeld in de milt en lever (extramedullaire hematopoëse) en het optreden van myeloïde weefsel op extramedullaire plaatsen (myeloïde metaplasie). Dit kan leiden tot frequente infecties zoals: longontsteking en urineweginfecties. Patiënten kunnen ook een laag ijzergehalte in de rode bloedcellen hebben (Bloedarmoede) als gevolg van een afname van de beenmergruimte en een toename van de vernietiging van rode bloedcellen als gevolg van: vergroting van de milt. Opgemerkt moet worden dat hematologische defecten meestal voorafgaan aan neurologische defecten.

- Osteopetrose, autosomaal dominant; volwassen soort.

De mildere vorm van osteopetrose, het volwassen type, wordt meestal gediagnosticeerd in de late kindertijd of volwassenheid. Botsymptomen overheersen, waaronder osteosclerose, fracturen na minimaal trauma (meestal van de ribben en lange botten), osteomyelitis (vooral van de kaak) en craniale hyperostose. In sommige gevallen kunnen getroffen mensen met pus gevulde zakjes hebben in de weefsels rond de tanden (tandheelkunde). abces). In veel gevallen zijn de symptomen mogelijk niet aanwezig.

Patiënten kunnen ook rhinitis, hepatosplenomegalie, anemie en extramedullaire hematopoëse ontwikkelen.

- Osteopetrose, intermediair autosomaal recessief.

Het tussenliggende type komt meestal voor bij kinderen en kan worden overgeërfd als een autosomaal recessieve of autosomaal dominante eigenschap. De ernst van de ziekte varieert. Symptomen kunnen zijn:

• abnormale verharding van sommige botten;
• breuken;
• osteomyelitis, vooral van de onderkaak;
• abnormaal gesloten knieën;
• abnormaal brede enkels;
• hyperostose van de schedel.

Symptomen van intermediaire osteopetrose kunnen ook een geleidelijke verslechtering van de oogzenuwen (optische atrofie), verlies van gezichtsvermogen, spierzwakte en rhinitis omvatten. Sommige getroffen personen kunnen een abnormaal uitsteeksel van de onderkaak hebben (mandibulaire prognathie), tandheelkundige pathologie, melkretentie, vervorming van de kroon van de tand, tandcariës en aangezichtsverlamming zenuw. Andere symptomen zijn hepatosplenomegalie, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes in het circulerende bloed (trombocytopenie), pancytopenie en extramedullaire hematopoëse.

- X-gebonden recessieve osteopetrose.

X-gebonden osteopetrose is uiterst zeldzaam maar ernstig en er zijn wereldwijd slechts enkele gevallen gemeld. Naast de klassieke symptomen die gepaard gaan met osteopetrose, wordt het geassocieerd met immunodeficiëntie, gelokaliseerde retentie vocht- en weefseloedeem (lymfoedeem), evenals pathologieën van het haar, de huid, de nagels en de zweetklieren (ectodermale dysplasie).

Oorzaken

Osteopetrose kan worden overgeërfd in een autosomaal dominant of recessief patroon, en zeer zelden in een X-gebonden recessief patroon. Het belangrijkste defect in botreabsorptie is onvoldoende productie of disfunctie van cellen die osteoclasten worden genoemd. Deze cellen zijn verantwoordelijk voor botresorptie en helpen de botgezondheid te behouden, wat afhangt van de balans tussen: botresorptie (osteoclasten) en botvorming (andere gespecialiseerde cellen genaamd osteoblasten). Het menselijk skelet wordt elke 10 jaar volledig geregenereerd. In deze context zijn osteoclasten nodig voor botvernieuwing (vervanging van oud bot door nieuw), botremodellering en reparatie van microscheuren.

Menselijke eigenschappen, waaronder klassieke genetische ziekten, zijn het product van de interactie van twee genen voor een bepaalde aandoening, één van de vader en de andere van de moeder.

Het volwassen type osteopetrose wordt overgeërfd als een autosomaal dominante genetische eigenschap. Dominante genetische aandoeningen treden op wanneer slechts één gemuteerde kopie van een gen voldoende is om een ​​specifieke ziekte te veroorzaken. Een gemuteerde kopie van een gen kan van beide ouders worden geërfd, of het kan het resultaat zijn van een mutatiegebeurtenis die rechtstreeks in de getroffen persoon plaatsvindt. Het risico van het doorgeven van een abnormale kopie van een gen van een aangedane ouder aan een nakomeling is 50% bij elke zwangerschap. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Maligne osteopetrose bij kinderen wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische eigenschap. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon twee abnormale kopieën van een gen erft, één van elke ouder. Als een persoon één normale en één abnormale kopie van een ziektegen krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om een ​​afwijkende kopie van hetzelfde gen door te geven en dus een ziek kind te krijgen is bij elke zwangerschap 25%. Het risico om een ​​drager te krijgen, zoals een ouder, is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind van beide ouders een normale kopie van een gen krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

De X-gebonden vorm van osteopetrose is recessief en uiterst zeldzaam. X-gebonden recessieve ziekten worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom en komen voornamelijk voor bij mannen. Vrouwen met een abnormale kopie van een gen op een van hun X-chromosomen zijn: dragers van de ziekte: ze vertonen meestal geen symptomen omdat vrouwen er twee hebben X-chromosomen. Mannen hebben één X-chromosoom geërfd van hun moeder, en als een man een X-chromosoom erft dat een abnormaal (abnormaal) gen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen. Vrouwen die drager zijn van een X-gebonden recessieve stoornis hebben 25% kans om bij elke zwangerschap een drager te zijn zoals zijzelf, 25% kans op een dochter die niet drager is van de ziekte, 25% kans op een zoon die wel ziek is en 25% kans op een gezonde zoon.

Het tussenliggende type osteopetrose kan worden overgeërfd als een autosomaal recessieve of autosomaal dominante genetische eigenschap.

Getroffen populaties

In de algemene bevolking wordt 1 op de 250.000 mensen geboren met kwaadaardige osteopetrose bij kinderen. Hogere percentages werden gevonden in geselecteerde regio's van Costa Rica, het Midden-Oosten, Zweden en Rusland. Mannen en vrouwen lijden evenveel.

Het volwassen type osteopetrose treft ongeveer 1 op de 20.000 mensen. Mannen en vrouwen lijden evenveel.

De X-gebonden vorm van osteopetrose treft voornamelijk mannen vanwege de manier waarop de mutatie wordt geërfd. Vanwege de zeldzaamheid van gevallen zijn er geen populatieonderzoeken.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van osteopetrose. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Meloreostose - een zeldzame ziekte die optreedt als gevolg van een abnormale ontwikkeling van de buitenste laag van het bot (cortex), die hyperdicht wordt en uitzet. Heeft ook invloed op het omliggende zachte weefsel. Melorheostose wordt gekenmerkt door misvorming van een of meer ledematen met pijn en bewegingsbeperking van het aangedane ledemaat. Komt meestal sporadisch voor.
• OsteopoikiloseOok bekend als congenitale maculaire multipele osteopathie, is het een zeldzame aandoening die kan optreden in combinatie met melorheostose. Gewoonlijk kan röntgenonderzoek osteopoikilose detecteren zonder zichtbare symptomen. De diagnose wordt meestal gesteld tussen het 15e en 60e levensjaar. Gevlekte schaduwen verschijnen op röntgenfoto's van de pols- en enkelbotten, vinger- of teenbotten, lange botten, bekken, schedel en/of ribben. Deze vlekken hebben een diameter van minder dan een centimeter en hebben meestal dezelfde dichtheid. Botgroeiknobbeltjes kunnen groeien of krimpen en verdwijnen. Osteopoikilose kan worden overgedragen in een autosomaal dominant genetisch patroon; sporadische vormen bestaan ​​ook.
• Osteogenesis imperfecta of de "crystal man"-ziekte is een groep erfelijke bindweefselaandoeningen die wordt gekenmerkt door ongewone broosheid van botten en een neiging tot breuken. Traditioneel wordt de ziekte onderscheiden in twee vormen: osteogenesis imperfecta, die zich manifesteert bij de geboorte, en late osteogenese, die zich meestal manifesteert in de vroege kinderjaren met mildere symptomen. Het is echter belangrijk op te merken dat er momenteel 17 vormen van osteogenesis imperfecta zijn, die verschillen in termen van verschillende genetische en klinische gegevens.
• Osteopetrose met niertubuli acidose, ook bekend als type II koolzuuranhydrasedeficiëntie en Guibault-Wansel-syndroom, is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door meerdere fracturen tijdens de eerste jaren leven. Getroffen zuigelingen hebben een abnormale zuurophoping in het lichaam (metabole acidose), ook in de nierbuisjes (niertubulaire acidose). Lichamelijke symptomen die verband houden met de ziekte zijn onder meer een kleine gestalte, osteosclerose, hepatosplenomegalie, onjuiste verbinding van de boven- en ondertanden (malocclusie), hyperostose schedel en/of bloedarmoede. Sommige getroffen kinderen kunnen mentale retardatie en cerebrale calcificaties hebben. Osteopetrose met renale tubulaire acidose wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve eigenschap.

Diagnostiek

De diagnose osteopetrose is gebaseerd op een zorgvuldige klinische beoordeling, een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt en verschillende gespecialiseerde tests, zoals röntgenfoto's en metingen van botdichtheid, die neemt toe. Skeletröntgenfoto's zijn zeer specifiek en worden voldoende geacht voor een diagnose. Biochemische bevindingen, zoals verhoogde concentraties van het iso-enzym creatinekinase BB en tartraatresistente zure fosfatase (TRAP), kunnen ook helpen bij de diagnose.

- Klinische testen en onderzoeken.

Genetische tests kunnen in meer dan 90% van de gevallen een mutatie detecteren: het kan vormen van osteopetrose met unieke klinische associaties of complicaties identificeren en een behandelplan bepalen. Een botbiopsie wordt soms gedaan om de diagnose te bevestigen, maar wordt meestal niet gedaan omdat het een invasieve procedure is met aanzienlijke risico's.

Nadat de diagnose is gesteld, moeten de volgende bloedonderzoeken worden uitgevoerd: serumcalcium, bijschildklierhormoon, fosfor, creatinine, 25-hydroxyvitamine D, compleet bloedbeeld met differentiële, creatinekinase-iso-enzymen (met name het BB-iso-enzym creatinekinase), en lactaatdehydrogenase. Analyse van deze stoffen zal de noodzaak van supplementen en verwijzing naar specialisten bepalen. Basis magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen moet worden gedaan om hersenzenuwbeschadiging, hydrocephalus en vasculaire afwijkingen te beoordelen.

Getroffen mensen moeten regelmatig door een oogarts worden gecontroleerd op betrokkenheid van de oogzenuw en een interdisciplinaire benadering volgen die endocrinologie omvat, oogheelkunde, genetica en tandheelkunde, met deelname van specialisten op het gebied van orthopedie, KNO, neurologie, neurochirurgie, nefrologie, infectieziekten en hematologie, zoals noodzaak.

Theoretisch is prenatale diagnostiek mogelijk in families waarin een genetische mutatie is vastgesteld.

Standaard behandelingen

Momenteel is de enige remedie voor autosomaal recessieve maligne osteopetrose bij kinderen casusspecifieke hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Hiermee kunt u de botresorptie door osteoclasten van donoroorsprong herstellen. Genetische studies zijn echter belangrijk om de haalbaarheid van HSCT te bepalen, aangezien bepaalde specifieke mutaties de transplantatie niet ten goede komen (die in het gen RANKL); bovendien is bij sommige patiënten (allemaal met mutaties in het gen OSTM1 en sommige patiënten met twee mutaties in het gen CLCN7) ontwikkelt zich progressieve neurodegeneratie, die niet kan worden genezen met HSCT-therapie. Bij mildere vormen van osteopetrose is het belangrijk om de risico's en voordelen af ​​te wegen, omdat deze mogelijk niet overeenkomen met de gevaarlijke risico's die gepaard gaan met HSCT, zoals afstoting (graft-versus-hostziekte), ernstige infecties en zeer hoge bloedcalciumspiegels die leiden tot aanzienlijke sterfte in het eerste jaar. Voor patiënten bij wie HSCT als ongepast werd beschouwd, is de mogelijkheid om corticosteroïdenmaar er is onvoldoende bewijs om hun routinematig gebruik te ondersteunen.

Interferon gamma-1b (Actimmun) is goedgekeurd door de FDA en Amerikaanse medicatie om de progressie van de ziekte te vertragen bij mensen met een ernstige kwaadaardige kindertijd osteopetrose. Actimmune wordt vervaardigd door Horizon Pharma. Inc.

Voor patiënten met osteopetrose is goede voeding erg belangrijk, inclusief het gebruik van calciumsupplementen en vitamine D met een laag calciumgehalte in het bloed. Andere behandelingen zijn symptomatisch en ondersteunend. Genetische counseling wordt aanbevolen voor gezinnen met deze aandoening.

Voorspelling

Ernstige vormen van osteopetrose bij kinderen gaan gepaard met een verminderde levensverwachting, waarbij de meeste onbehandelde kinderen binnen de eerste tien jaar overlijden als gevolg van beenmergsuppressie. De levensverwachting bij volwassen initiële vormen is normaal.