Spinale musculaire atrofie: wat is het, behandeling, medicijnen, prognose

Wat is spinale musculaire atrofie?

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een groep erfelijke ziekten die wordt gekenmerkt door het verlies van bepaalde zenuwcellen in het ruggenmerg, motorneuronen of voorhoorncellen genoemd. Motorneuronen (d.w.z. motorneuronen) ontvangen zenuwimpulsen die vanuit de hersenen naar ruggenmerg (hersenstam) en geven op hun beurt impulsen door aan de spier via perifere zenuwen. Verlies van motorneuronen leidt tot progressieve spierzwakte en verlies (atrofie) van de spieren die zich het dichtst bij de romp bevinden (proximale spieren), zoals de schouders, heupen en rug. Deze spieren zijn essentieel voor kruipen, lopen, zitten en hoofdcontrole. Ernstigere vormen van SMA kunnen de spieren aantasten die betrokken zijn bij het slikken en ademen. SMA is onderverdeeld in subtypes op basis van de beginleeftijd en het bereikte maximum. SMA-types 0, 1, 2, 3 en 4 worden overgeërfd als autosomaal recessieve genetische aandoeningen en worden geassocieerd met afwijkingen (mutaties) in genen 

SMN1 en SMA2die zich op chromosoom 5 bevinden.

Tekenen en symptomen

SMA-type 0 - de meest ernstige vorm van de ziekte, gekenmerkt door verminderde foetale mobiliteit, gewrichtsafwijkingen, moeite met slikken en ademhalingsfalen.

​SMA-type 1 - het meest voorkomende type spinale musculaire atrofie, evenals een ernstige vorm van de ziekte. Zuigelingen met SMA type 1 ervaren ernstige zwakte vóór de leeftijd van 6 maanden en zitten nooit alleen. Spierzwakte, gebrek aan motorische ontwikkeling en een slechte spiertonus zijn de belangrijkste klinische manifestaties van type 1 SMA. Zuigelingen met de meest ernstige prognose hebben problemen met zuigen of slikken. Sommige mensen ervaren middenrif (buik) ademhaling in de eerste paar maanden van hun leven. Spierzwakte treedt aan beide zijden van het lichaam op; oogspieren worden niet aangetast. Het trillen van de tong komt vaak voor. Intelligentie is normaal. De meeste zieke kinderen sterven voor de leeftijd van twee, maar de overleving kan afhangen van de mate van ademhalingsfunctie.

Begin van zwakte bij patiënten met SMA-type 2 meestal 6 tot 12 maanden. Zieke kinderen kunnen in een vroeg ontwikkelingsstadium zelfstandig zitten, maar kunnen nog geen 3 meter zelfstandig lopen. Tremor wordt bijna altijd waargenomen bij type 2 SMA (tremor) vingers. Ongeveer 70% van de getroffenen heeft geen diepe peesreflexen. Degenen met type 2 SMA kunnen meestal niet zelfstandig rechtop zitten tegen het midden van de tienerjaren of later.

Patiënten met SMA-type 3 (Kugelberg-Welander-syndroom) leren lopen, maar vallen vaak en hebben moeite met traplopen op de leeftijd van 2-3 jaar. Benen zijn meer aangetast dan armen. De prognose op lange termijn hangt af van de mate van motorische functie die tijdens de kindertijd is bereikt.

Het begin van spierzwakte bij mensen met SMA-type 4 komt na 10 jaar; deze patiënten verblijven meestal tot 60 jaar in de ambulante zorg.

Complicaties van SMA zijn onder meer:

• scoliose;
• gezamenlijke contracturen;
• longontsteking;
• stofwisselingsstoornissen zoals ernstige stofwisselingsstoornissen acidose en dicarbonzuuracidurie.

Oorzaken

Spinale musculaire atrofie van alle typen wordt geërfd als een autosomaal recessieve genetische aandoening en wordt geassocieerd met afwijkingen (mutaties) in genen SMN1 en SMA2 op chromosoom 5 op chromosomale locus 5q11-q13. SMA1 beschouwd als het belangrijkste gen dat de ziekte veroorzaakt. Ongeveer 95-98% van de patiënten heeft gendeleties SMA1 en 2-5% heeft specifieke mutaties in het gen SMA1die leiden tot een verminderde productie van SMN-eiwit. Wanneer er ook drie of meer kopieën van het gen aanwezig zijn SMA2, kan de ziekte milder zijn.

Genetische ziekten worden gedefinieerd door een combinatie van genen voor een specifieke eigenschap die worden aangetroffen op chromosomen die van de vader en de moeder zijn ontvangen.

Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon hetzelfde abnormale gen voor dezelfde eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om het defecte gen door te geven en dus een ziek kind te krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​kind te krijgen dat net als de ouders drager wordt, is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt en genetisch normaal is voor deze eigenschap is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Getroffen populaties

De incidentie van SMA is ongeveer 1 op de 10.000 levendgeborenen.

Diagnostiek

Een diagnose van SMA wordt vermoed wanneer symptomen aanwezig zijn en wordt bevestigd door moleculair genetisch onderzoek. Moleculair genetisch testen wordt gebruikt om de aanwezigheid van een mutatie in een gen te bepalen SMN1. SMA-types 0, 1, 2, 3 en 4 worden veroorzaakt door gedeeltelijk of volledig verlies van een gen SMN1en ongeveer 95% van de getroffen patiënten zal deletie vertonen van beide kopieën van een bepaald deel (exon 7 of exon 8) van het gen. Ongeveer 5% van de getroffenen zal een exon 7-deletie hebben in één kopie van het gen SMN1 en nog een mutatie in een andere kopie van het gen SMN1. Moleculair genetisch testen kan ook worden gebruikt om het kopienummer van een gen te bepalen SMN2.

Vóór de komst van moleculaire testen werden neurofysiologische studies gebruikt voor diagnose en spierbiopsie, maar deze tests worden tegenwoordig zelden gebruikt, tenzij er problemen zijn met moleculair genetisch materiaal testen.

Standaard behandelingen

- Nusinersen.

In december 2016 heeft de Food and Drug Administration (FDA) De Food and Drug Administration (FDA) heeft nusinersen (Spinraza) goedgekeurd, het eerste medicijn dat is goedgekeurd voor de behandeling van kinderen (inclusief pasgeborenen) en volwassenen met spinale musculaire atrofie. Nusinersen is een antisense-oligonucleotide dat is ontwikkeld voor de behandeling van SMA veroorzaakt door mutaties op chromosoom 5q die leiden tot een tekort aan het SMN-eiwit. Met behulp van in vitro-assays en onderzoeken in transgene diermodellen van SMA is aangetoond dat nusinersen verhoogt de opname van exon 7 in SMN2 ribonucleïnezuur (mRNA) transcripten en eiwitproductie van volledige lengte SMN.

De goedkeuring van Nusinersen was gebaseerd op onderzoek van ENDEAR. De ENDEAR-studie (n = 121) is een gerandomiseerde, dubbelblinde, schijn-gecontroleerde fase 3-onderzoek bij patiënten met infantiel begin (waarschijnlijk type 1) SMA. In een geplande tussentijdse analyse bereikte een groter percentage zuigelingen die nusinersen kregen een motorische respons in vergelijking met degenen die geen behandeling kregen (40% versus 0%; p <0,0001) volgens Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Bovendien stierf een kleiner percentage patiënten in de nusinersen-groep (23%) in vergelijking met onbehandelde patiënten (43%).

Tussentijdse gegevens van een ander fase 3-onderzoek, CHERISH, omvatten 126 niet-ambulante patiënten met laat optredende SMA (komt overeen met type 2), inclusief patiënten met tekenen en symptomen die beginnen > 6 maanden en 2 tot 12 jaar oud op het moment van screening. Een vooraf gedefinieerde tussentijdse analyse toonde een verschil van 5,9 punten (p = 0,0000002) na 15 maanden tussen behandelingsgroepen (n = 84) en schijn-gecontroleerd (n = 42) onderzoek zoals gemeten door de Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Vanaf baseline tot 15 maanden behandeling bereikten patiënten in de nusinersen-groep een gemiddelde verbetering van 4,0 punten op HFMSE, terwijl patiënten die geen behandeling kregen met gemiddeld 1,9. daalden punten.

- Ze is helemaal abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) is een recombinante gentherapie op basis van AAV9, ontworpen om een ​​kopie af te leveren van een gen dat codeert voor een menselijk overlevingsmotorneuron-eiwit (eng. Overleving van motorneuron [SMN]). Het is geïndiceerd voor genvervangingstherapie bij kinderen van 2 jaar en jonger met type 1 spinale musculaire atrofie. (ook wel de ziekte van Werdnig-Hoffmann genoemd) die een biallele mutatie hebben in het overlevingsmotorneuron 1-gen (SNM1).

De goedkeuring was gebaseerd op de lopende fase 3-studie STR1VE en de voltooide fase 1 START-studie. Vijftien patiënten met SMA type 1 kregen een enkele dosis intraveneus serotype 9 adeno-geassocieerd virus met complementair SMN-DNA dat codeert voor het ontbrekende SMN-eiwit. Op het moment van het knippen van de gegevens waren alle 15 patiënten in leven en hadden ze geen complicaties op de leeftijd van 20 maanden, vergeleken met een overlevingspercentage van 8% in het historische cohort. In het cohort met hoge doses, een snelle toename vanaf baseline in CHOP INTEND-scores na genafgifte met een stijging van 9,8 punten na 1 maand en 15,4 punten na 3 maanden vergeleken met een daling van deze indicator in het historische cohort. Van de 12 patiënten die de hoge dosis kregen, zaten er 11 zonder hulp, 9 rolden zich om, 11 aten en konden zelfstandig praten en 2 liepen zelfstandig.

Een tussentijdse analyse van gegevens van de lopende fase 3 STR1VE-studie gaf aan dat 21 van de 22 (95%) patiënten in leven waren en geen complicaties hadden. De mediane leeftijd was 9,5 maanden, waarbij 6 van de 7 (86%) patiënten van 0,5 maanden en ouder zonder complicaties overleefden. Tussentijdse resultaten lieten ook een blijvende verbetering zien in motorische mijlpalen (bijvoorbeeld het hoofd recht houden, omrollen, ongesteund zitten).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) is een overlevingsmotorneuron 2 (SMN2) mRNA-modificator die is ontworpen om mutaties op chromosoom 5q te behandelen die leiden tot een tekort aan het SMN-eiwit. Het is geïndiceerd voor spinale musculaire atrofie, waaronder typen 1, 2 en 3, bij volwassenen en kinderen van 2 maanden en ouder. De goedkeuring werd bevestigd door de resultaten van verschillende fase 3-onderzoeken (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH is een open-label, tweedelig klinisch hoofdonderzoek bij zuigelingen van 2-7 maanden met type 1 SMA. De resultaten toonden aan dat 41% (7/17) van de zuigelingen het vermogen bereikte om gedurende ten minste 5 seconden zonder steun te zitten, en 90% (19/21) bleef in leven zonder constante ventilatie na 12 maanden. Na minimaal 23 maanden behandeling en het bereiken van de leeftijd van 28 maanden of ouder, overleefde 81% (17/21) van alle patiënten zonder constante kunstmatige beademing.

De SUNFISH-studie was een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische baseline een tweedelige studie bij kinderen en jonge volwassenen (2 tot 25 jaar) met SMA of 3 soorten. Er was een klinisch significante en statistisch significante verbetering van de motorische functie bij kinderen en volwassenen, gemeten aan de hand van de verandering in de algehele MFM-32-score vanaf baseline. Verbetering van de motorische functie van de bovenste ledematen vanaf baseline, zoals gemeten door de herziene bovenste module extremiteiten (RULM), een secundair onafhankelijk eindpunt van onderzoek naar motorische functies, toonde ook statistisch significant verbetering.

JEWELFISH is een open-label onderzoek bij patiënten met type 1, 2 of 3 SMA in de leeftijd van 6 maanden tot 60 jaar die eerder SMA-therapie, gentherapie of olesoxim hebben gekregen. De studie omvatte 174 mensen.

RAINBOWFISH is een open-label, eentraps, multicenter onderzoek gewijd aan de studie van werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek risdiplasa bij zuigelingen (~ n = 25) vanaf de geboorte tot de leeftijd van 6 weken (bij de eerste dosis) met een genetisch gediagnosticeerde SMA die nog geen symptomen. Op het moment van schrijven is de werving nog in volle gang.

- Andere behandelingen.

In laboratoriumstudies is gevonden dat geneesmiddelen zoals valproïnezuur, fenylbutyraat, hydroxyureum en albuterol, verhogen de SMN-transcriptie, maar klinische onderzoeken hebben geen significante verbetering van de progressie aangetoond ziekten. SMA CARNIVAL-onderzoeken (Deel 1 & 2) hebben aangetoond dat valproïnezuur en L-carnitine niet effectief zijn bij met betrekking tot verbetering van kracht of functie na 6 en 12 maanden, zowel poliklinisch als algemeen kinderen. Bijwerkingen werden gemeld bij 85% van de patiënten. Gabapentine, riluzol en olesoxim zijn onderzocht op hun vermeende neuroprotectieve eigenschappen, maar zonder significante klinische voordelen. Behandeling met creatine, fenylbutyraat, gabapentine, thyrotropine-releasing hormoon en hydroxyureum bleek ook niet effectief.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij mannen met genetisch bevestigde spinobulbaire spieratrofie (ziekte van Kennedy) met oraal dutasteride (een 5-alfa-reductaseremmer die dihydrotestosteron verlaagt) heeft geen significante effecten op spierzwakte en -ontwikkeling laten zien. Het falen van deze studie om spinale bulbaire musculaire atrofie te behandelen kan gedeeltelijk te wijten zijn aan onvoldoende studiekracht en een relatief korte periode waarin het effect van de behandeling nauwkeurig kan worden gemeten vanwege het langzaam progressieve karakter hiervan ziekten. Deze resultaten suggereren ook dat de rol van androgenen bij spinale bulbaire spieratrofie complex is.

Ondersteunende zorg moet gericht zijn op het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten en het minimaliseren van invaliditeit, vooral bij patiënten met langzame progressie. De doelen zijn om de onafhankelijkheid van de patiënt te maximaliseren en de kwaliteit van leven in elk stadium van de ziekte te verbeteren.

De behandeling van patiënten met het begin van spinale musculaire atrofie bij volwassenen is vergelijkbaar met de behandeling van: amyotrofische laterale sclerose (ALS), behalve dat het verloop en de duur van het leven met spinale musculaire atrofie veel langer is.

Een interdisciplinaire benadering is belangrijk. Eenmaal gediagnosticeerd, nachtelijke oximetrie, ademhalingsspierfunctietests, hoesteffectiviteit, geforceerde vitale capaciteit (voor patiënten > 5 jaar), video-slikonderzoek, fysieke en ergotherapeutische beoordeling, beoordeling van aanvullende apparatuur en radiografie heup / wervelkolom. Het herkennen van mandibulaire disfunctie zoals een beperkte mondopening is een belangrijke factor bij het voorkomen van aspiratie.

Interventies zoals thoraxfysiotherapie, geassisteerde hoest, nacht (+/- dag) niet-invasieve beademing en Nissen-fundoplicatie voor niet-zittende patiënten. Een gastrostomiesonde wordt vaak gedaan bij de diagnose type 1 SMA.

Het gebruik van spalken, beugels en orthesen voor de wervelkolom kan voor elke patiënt individueel worden afgestemd. Het gebruik van rolstoelen moet worden bepaald door de mate van vermoeidheid van de patiënt tijdens het bewegen en de snelheid waarmee hij valt.

Zwangere vrouwen met spinale musculaire atrofie hebben geen verhoogd risico op een miskraam of hypertensie. Er waren hogere percentages keizersneden (42,5%) en vroeggeboorte (29,4%). Ongeveer een derde van de patiënten meldde verergering van de symptomen tijdens de zwangerschap.

Genetische counseling wordt aanbevolen voor patiënten en hun families.

Voorspelling

Bij afwezigheid van farmacologische behandeling verslechtert de toestand van patiënten met spinale musculaire atrofie na verloop van tijd. Onlangs is de overleving toegenomen bij patiënten met ernstige SMA met actieve en regelmatige ademhalings- en voedingsondersteuning.

Indien onbehandeld, bereiken de meeste kinderen met de diagnose SMA type 0 en 1 de leeftijd van 4 jaar niet, omdat terugkerende ademhalingsproblemen de belangrijkste doodsoorzaak zijn. Met de juiste zorg overleven mildere gevallen van type 1 SMA (goed voor ongeveer 10% van alle gevallen van type 1 SMA) tot in de volwassenheid. Overleving op lange termijn bij type 1 SMA is onvoldoende bewezen; recente ontwikkelingen op het gebied van ademhalingsondersteuning lijken echter de mortaliteit te verminderen.

Bij onbehandelde SMA type 2 verloopt de ziekte langzamer en is de levensverwachting lager dan bij de gezonde populatie. De dood vindt vaak plaats vóór de leeftijd van 20, hoewel veel mensen met SMA de leeftijd van hun ouders en grootouders halen. Type 3 SMA heeft een normale of bijna normale levensverwachting als aan de zorgnormen wordt voldaan. Type 4 SMA bij volwassenen veroorzaakt gewoonlijk mobiliteitsbeperkingen en heeft geen invloed op de levensverwachting.