Ziekte van Hippel-Lindau: wat is het, symptomen, oorzaken, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van Hippel-Lindau?

Ziekte van Hippel-Lindau (of von Hippel-Lindau-syndroom, eng. Von Hippel – Ziekte van Lindau — VHL) Is een autosomaal dominante genetische aandoening die het gevolg is van een deletie of mutatie in een gen VHL. Het Hippel-Lindau-syndroom treft 1 op 36.000 mensen (200.000 gevallen wereldwijd), en 20% van de patiënten is de eerste in de familie (dwz een nieuwe mutatie). De mediane leeftijd bij aanvang is 26 en 97% van de mensen met de genmutatie VHL symptomen hebben op de leeftijd van 65 jaar. De ziekte van Hippel-Lindau treft mannen en vrouwen en alle etnische groepen in gelijke mate en komt in alle delen van de wereld voor. Patiënten met de ziekte kunnen tumoren en/of cysten ontwikkelen in tien delen van het lichaam, waaronder de hersenen, ruggengraat, ogen, nieren, alvleesklier, bijnieren, binnenoor, voortplantingskanaal, lever en longen met daarop volgende symptomen/complicaties:

• Hemangioblastoom van de hersenen / wervelkolom: hoofdpijn, ataxie, nystagmus, rugpijn, gevoelloosheid, hikken;
• Retinale hemangioblastoom: zwevende opaciteiten - "vliegen" in de ogen, netvliesloslating;
• Tumoren van de endolymfatische zak: gehoorverlies oorsuizen (bellend /geluid in oren), duizeligheid;
• Cysten / tumoren /rivierkreeft alvleesklier klieren:pancreatitis (door verstopping van de galwegen), suikerziekte (door blokkering van de insulinetoediening), prikkelbaarheid van het spijsverteringsstelsel, intestinale malabsorptie, geelzucht;
• feochromocytoom, paraganglioom: hoge bloeddruk (arteriële hypertensie), paniekaanvallen (of postoperatief) bijnierinsufficiëntie);
• Niercysten, niercelcarcinoom: rugpijn, hematurie, vermoeidheid;
• Cystadenoom (bij mannen en vrouwen): pijn, breuk, bloeding, torsie (mogelijk eierstokkanker)

De meeste van deze tumoren zijn goedaardig, maar dit betekent niet dat ze onschadelijk zijn. In feite kunnen goedaardige tumoren van het Hippel-Lindau-syndroom nog steeds zeer ernstig zijn. Naarmate ze groter worden, kunnen deze tumoren en de bijbehorende cysten meer druk uitoefenen op de structuur om hen heen. Deze druk kan symptomen veroorzaken, waaronder hevige pijn of zelfs ernstigere complicaties.

De ziekte van Hippel-Lindau is voor elke patiënt anders, zelfs binnen dezelfde familie. Aangezien het onmogelijk is om nauwkeurig te voorspellen hoe en wanneer elke persoon de stoornis zal ontwikkelen, is het erg belangrijk om gedurende het hele leven regelmatig te controleren op mogelijke manifestaties van de stoornis.

Momenteel is er geen medicamenteuze (farmacologische) behandeling; chirurgische verwijdering is de belangrijkste behandeling. De orgaansparende aanpak is de beste aanpak om onherstelbare schade te verminderen en tegelijkertijd orgaanverwijdering te minimaliseren. Met zorgvuldige monitoring, vroege detectie en passende behandeling kunnen de meest schadelijke effecten van een VHL-genmutatie aanzienlijk worden verminderd en bij sommige mensen volledig worden voorkomen.

Omdat de ziekte kwaadaardige tumoren kan veroorzaken, wordt het beschouwd als een van de genetisch overdraagbare risicofactoren voor familiale kanker. Het doel is om de tumor vroeg te lokaliseren, te letten op tekenen van tumorgroei en de tumor te verwijderen of te genezen voordat deze andere weefsels binnendringt. Goedaardige tumoren moeten mogelijk ook worden behandeld of verwijderd als hun groei symptomen veroorzaakt.

Tekenen en symptomen

De ziekte van Hippel-Lindau heeft geen enkel primair symptoom. Dit komt mede doordat het in meer dan één orgaan van het lichaam voorkomt. Het syndroom komt ook niet altijd voor in een bepaalde leeftijdsgroep. Het is een erfelijke aandoening, maar de manifestaties ervan kunnen sterk verschillen van persoon tot persoon, ondanks dezelfde genetische mutatie. Bovendien variëren het uiterlijk en de ernst van laesies zo sterk van persoon tot persoon dat veel leden van dezelfde familie kunnen slechts enkele relatief ongevaarlijke problemen hebben, terwijl andere ernstige problemen kunnen hebben complicaties.

De beginleeftijd varieert van gezin tot gezin en van persoon tot persoon. feochromocytoom (bijnierkanker) komt in sommige families zeer vaak voor, terwijl heldercellig niercelcarcinoom ([niertumor]) vaker voorkomt in andere families.

Het meest voorkomende symptoom van het Hippel-Lindau-syndroom is hemangioblastoom. Dit zijn goedaardige tumoren van de hersenen, het ruggenmerg en het netvlies. Hemangioblastomen zijn goedaardig. In de hersenen of het ruggenmerg kan hemangioblastoom soms worden gevonden in een cyste of met vocht gevulde zak. Hemangioblastomen of omliggende cysten kunnen op een zenuw of hersenweefsel drukken en symptomen veroorzaken zoals:

• hoofdpijn;
• evenwichtsproblemen bij het lopen;
• zwakte van de armen en benen.

Bloeding in het oog of lekkage van vocht uit hemangioblastomen kan het gezichtsvermogen verstoren. Vroege detectie, observatie van dichtbij en tijdige behandeling zijn essentieel om een ​​gezond gezichtsvermogen te behouden.

Vroege tekenen van tumoren bijnieren kan hoge bloeddruk, paniekaanvallen of zwaar zweten. Vroege tekenen van cysten en tumoren alvleesklier kunnen spijsverteringsklachten omvatten zoals: opgeblazen gevoel of verminderde darm- en blaasfunctie. Sommige van deze tumoren zijn goedaardig, terwijl andere kankerachtig kunnen worden.

Niertumoren en cysten (heldercellig niercelcarcinoom) kunnen leiden tot een verminderde nierfunctie, maar meestal zijn er in de vroege stadia geen symptomen. Als de niertumor niet wordt verwijderd, verspreiden de metastasen zich wanneer ze een diameter van ongeveer 3 cm bereiken.

De ziekte van Hippel-Lindau kan ook een goedaardige tumor in het binnenoor veroorzaken, een endolymfatische zaktumor genoemd. Als deze tumor niet wordt verwijderd, kan dit leiden tot gehoorverlies in het aangedane oor en tot onbalans. Minder vaak voorkomende manifestaties van het syndroom zijn goedaardige tumoren van het genitaal kanaal bij zowel mannen als vrouwen. Deze tumoren kunnen echter leiden tot problemen met bevruchting of zwangerschap.

Tumoren in de lever en longen worden als ongevaarlijk beschouwd.

Oorzaken

De ziekte van Hippel-Lindau is een autosomaal dominante aandoening die het gevolg is van een gendeletie of mutatie VHLgelegen op de korte arm van chromosoom 3. Elk kind van een persoon met het syndroom heeft 50% kans om een ​​gewijzigde kopie van het gen te erven. VHL.

normaal gen VHL werkt als een tumorsuppressorgen met de functie om de vorming van tumoren te voorkomen. Het gen fungeert als een belangrijke regulator van cellulaire hypoxie-signalering via zijn product, het VHL-eiwit (pVHL). pVHL via het HIF-complex (hypoxie-induceerbare factor) is indirect verantwoordelijk voor verhoogde niveaus van groeifactoren, inclusief vasculaire endotheliale factor, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor en transformerende groeifactor alfa.

In het geval van een niet-functionerend gen, bijvoorbeeld bij de ziekte van Hippel-Lindau, wordt het HIF-complex niet gereguleerd. Hierdoor neemt het niveau van verschillende groeifactoren toe, wat bijdraagt ​​aan de groei van bloedvaten (angiogenese) en de vorming van tumoren. Dit is hetzelfde proces als bij andere, meer voorkomende vormen van kanker, zoals nier-, borst-, pancreas- en bijnierkanker.

De onderzoekers denken dat het verstoren van de groeifactor en/of HIF-activiteit een effectieve behandeling zal zijn voor het Hippel-Lindau-syndroom en andere vormen van kanker.

Getroffen populaties

De ziekte is een erfelijke genetische aandoening, maar 20% van alle patiënten is de eerste in de familie. De incidentie is 1 op 36.000 geboorten, die zowel mannen als vrouwen treft, evenals alle etnische groepen, en komt voor in alle delen van de wereld.

Verwante aandoeningen

De ziekte van Hippel-Lindau is een complexe ziekte waarbij tumoren groeien in 10 verschillende delen van het lichaam: de nieren, bijnieren, pancreas, hersenen, wervelkolom, netvlies, binnenoor, voortplantingsstelsel, lever en longen. Vanwege de schade aan veel organen vallen de symptomen en manifestaties van het syndroom samen met een breed scala aan ziekten. Deze omvatten het volgende:

• nieren: sporadische nierkanker, Burt-Hog-Dube-syndroom, erfelijke leiomyomatose en niercelcarcinoom, complex tubereuze sclerose, overmaat succinaatdehydrogenase.
• Bijnier of feochromocytoom: overmaat succinaatdehydrogenase, meerdere endocriene neoplasie 2 types, types A en B (MEN2A en MEN2B).
• Binnenoor:de ziekte van Menière.
• Alvleesklier: alvleesklierkanker.
• Netvlies: retinale hemangioblastomen zijn uniek voor de ziekte van Hippel-Lindau. De aanwezigheid van retinale hemangioblastoom leidt tot een klinische diagnose van de ziekte.
• Hersenen of ruggengraat: hemangioblastomen in de hersenen of het ruggenmerg verschillen van andere vormen van hersen- of ruggenmergtumoren en daarom wordt hun diagnose beschouwd als een criterium voor genetische analyse VHL. Merk op dat studies van andere soorten hersentumoren niet relevant zijn voor Hippel-Lindau hemangioblastomen.

Diagnostiek

Iedereen die een ouder heeft met het Hippel-Lindau-syndroom en de meeste mensen met een broer of zus met de ziekte hebben 50% kans om de ziekte te krijgen. Iedereen die een tante, oom, neef of grootvader of grootmoeder heeft met een medische aandoening, loopt mogelijk ook risico. De enige manier om zeker te weten of iemand geen genmutatie heeft VHL Is een DNA-test. Een klinische diagnose kan ook worden gesteld wanneer een persoon een tumor heeft die specifiek is voor een ziekte.

Nadat de diagnose ziekte van Hippel-Lindau is gesteld, is het belangrijk om zo vroeg mogelijk met een vervolgonderzoek te beginnen, voordat er symptomen optreden. De meeste tumoren/cysten zijn veel gemakkelijker te behandelen als ze klein zijn. Een aantal mogelijke complicaties van de ziekte van Hippel-Lindau vertonen geen symptomen totdat het probleem zich tot een kritiek niveau ontwikkelt. Behandeling kan alleen de symptomen stoppen die verschijnen; het is niet altijd mogelijk om wijzigingen ongedaan te maken en terug te keren naar normaal.

Standaard behandelingen

Er is geen one-size-fits-all behandelingsaanbeveling. Behandelingsopties kunnen alleen worden bepaald door een zorgvuldige beoordeling van de algehele situatie van de individuele patiënt - symptomen, testresultaten, beeldvormende onderzoeken en algehele fysieke conditie. De volgende worden voorgesteld als algemene aanbevelingen voor een mogelijke behandeling.

- Hemangioblastoom van de hersenen en het ruggenmerg.

Symptomen geassocieerd met hemangioblastomen van de hersenen en het ruggenmerg hangen af ​​van de locatie, de grootte van de tumor en de aanwezigheid van een geassocieerd oedeem of cysten. Symptomatische laesies groeien sneller dan asymptomatische laesies. Cysten veroorzaken vaak meer symptomen dan de tumor zelf. Zodra de laesie is verwijderd, zal de cyste instorten. Als een deel van de tumor op zijn plaats blijft, zal de cyste weer opvullen. Kleine hemangioblastomen die asymptomatisch zijn en niet geassocieerd zijn met een cyste, worden soms behandeld met stereotactisch radiochirurgie, maar dit is meer preventie dan behandeling, en resultaten op de lange termijn lijken alleen te laten zien weinig voordeel. Bovendien kunnen de symptomen tijdens de herstelperiode niet verbeteren.

- Neuro-endocriene tumoren van de pancreas.

Zorgvuldige analyse is vereist om sereuze cystadenomen te onderscheiden van pancreas neuro-endocriene tumoren (pancreas NET). Cysten en cystadenomen hebben meestal geen behandeling nodig. Het pancreas-NET moet worden beoordeeld op grootte, gedrag en specifieke genetische mutatie.

- Niercelcarcinoom.

Niertumoren bij de ziekte van Hippel-Lindau worden vaak gevonden als ze heel klein zijn en heel vroeg in ontwikkeling. De strategie om ervoor te zorgen dat een persoon zijn hele leven een voldoende functionerende nier heeft, begint met zorgvuldige observatie en de keuze voor een operatie alleen als de grootte van de tumor of de hoge groeisnelheid erop wijst dat de tumor een metastatisch potentieel kan krijgen (met ongeveer 3cm). Tegelijkertijd wordt de methode van orgaansparende chirurgie veel gebruikt. Radiofrequente ablatie (RFA) of cryochirurgie (cryotherapie) kan worden overwogen, vooral voor kleine tumoren in de vroege stadia. Er moet voor worden gezorgd dat aangrenzende structuren niet worden beschadigd en dat littekens die latere operaties kunnen bemoeilijken, worden beperkt.

- Hemangioblastoom van het netvlies.

Kleine perifere laesies kunnen met een laser succesvol worden behandeld met minimaal of geen verlies van het gezichtsvermogen. Grote laesies vereisen vaak cryotherapie. Als het hemangioblastoom zich op de kop van de oogzenuw bevindt, zijn er verschillende behandelingsopties die kunnen helpen het gezichtsvermogen met succes te behouden.

- Feochromocytomen.

Chirurgische verwijdering wordt uitgevoerd na voldoende blokkade met medicatie; laparoscopische partiële adrenalectomie heeft de voorkeur. Vitale functies worden gedurende ten minste een week na de operatie nauwlettend gevolgd, terwijl het lichaam zich aanpast aan zijn "nieuwe normaal". Speciale zorg is vereist tijdens elk type operatie, evenals tijdens zwangerschap en bevalling. Zelfs feochromocytomen die niet actief lijken te zijn of symptomen veroorzaken, moeten worden verwijderd, idealiter vóór zwangerschap of niet-spoedeisende chirurgie.

- Tumoren van de endolymfatische zak.

Patiënten die een tumor of bloeding hebben die zichtbaar is op een MRI, maar nog wel kunnen horen, moeten geopereerd worden om te voorkomen dat hun toestand verslechtert. Dove patiënten met tumorbeeldvormingsgegevens moeten een operatie ondergaan als andere neurologische symptomen aanwezig zijn om verstoring van het evenwicht te voorkomen. Niet alle endolymfatische zaktumoren zijn zichtbaar op beeldvorming; sommige worden alleen tijdens de operatie gevonden.

Voorspelling

De prognose van de ziekte van Hippel-Lindau hangt af van het optreden van meerdere tumoren. Niercelcarcinoom is de belangrijkste doodsoorzaak, gevolgd door hemangioblastomen van het centrale zenuwstelsel. De levensverwachting werd eerder geschat op 50 jaar; regelmatige bewaking, vroege detectie en behandeling van tumoren hebben nu echter de morbiditeit en mortaliteit verminderd.