Het syndroom van Bloom: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Bloom-syndroom?

Het syndroom van Bloom, ook wel genoemd Bloom-Torre-Machaikik-syndroom of aangeboren teleangiëctatisch erytheem, is een zeldzame genodermatose die wordt gekenmerkt door genoominstabiliteit en een aanleg voor de ontwikkeling van verschillende soorten kanker. Het syndroom van Bloom wordt veroorzaakt door mutaties in een gen BLM, die de vorming van een abnormaal DNA-helicase-eiwit induceert. De meest opvallende symptomen zijn onder meer prenatale groeiachterstand, milde immunodeficiëntie, overmatige lichtgevoeligheid met lupusachtige huidlaesies op het gezicht, diabetes mellitus type 2 en hypogonadisme. Het verhoogde risico op maligne neoplasmata bij het syndroom van Bloom leidt tot een vermindering van de levensverwachting en een toename van pathologische laesies bij patiënten.

Tekenen en symptomen

Het meest consistente klinische teken van het Bloom-syndroom, dat in alle levensfasen wordt gezien, is een slechte groei, die van invloed is op lengte, gewicht en hoofdomtrek. Dit groeitekort begint vóór de geboorte en de aangedane foetus is meestal minder dan normaal voor de zwangerschapsduur. Het gemiddelde geboortegewicht van zieke jongens is 1760 g (bereik 900-3189 g) en voor meisjes - 1754 g (bereik 700-2892 g). De verhoudingen van het lichaam zijn echter normaal. De gemiddelde lengte van volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten is respectievelijk 149 cm (bereik 128-164 cm) en 138 cm (bereik 115-160 cm).

Hoewel het uiterlijk van mensen met de aandoening varieert en niet te onderscheiden is van gezonde mensen van dezelfde leeftijd en grootte, zuigelingen en volwassenen met het Bloom-syndroom hebben meestal een duidelijk smal hoofd en gezicht, maar zijn van normale proporties lichaam. Door het verdunde onderhuidse vet kunnen de neus en/of oren uitsteken. Ondanks de zeer kleine hoofdomtrek hebben de meeste patiënten normale intellectuele vermogens.

Meer details over de symptomen vindt u hieronder in het gedeelte 'Geschiedenis en natuurkunde'..

Oorzaken

Het syndroom van Bloom is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening van chromosomale instabiliteit. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in een gen BLMbevindt zich op 15q26.1. Gen BLM codeert voor BLM-helicase, dat een complex vormt met twee andere eiwitten, DNA-topoisomerase IIIα en RMI. Genmutaties BLM fouten veroorzaken tijdens DNA-replicatie en leiden tot meer chromosomale herschikkingen en afbraak. Als gevolg van de hoge mate van genoominstabiliteit lopen mensen met het Bloom-syndroom een ​​verhoogd risico op het ontwikkelen van kwaadaardige neoplasmata.

Epidemiologie

Bloom-syndroom is uiterst zeldzaam in de meeste populaties, met slechts 281 patiënten in het Bloom-syndroomregister vanaf 2018. Het werd het vaakst beschreven onder de Ashkenazi-joodse bevolking. Ze zijn goed voor 25% van de getroffen mensen wereldwijd (ongeveer 1% van de Asjkenazische joden draagt ​​de BLMAsh-mutatie). Er zijn ongeveer 170 gemelde gevallen in de Verenigde Staten van Amerika. De aandoening komt vaker voor bij kinderen van wie de ouders bloedverwanten zijn dan bij de algemene bevolking. Er is een lichte overheersing van mannen.

Pathofysiologie

Gen BLM codeert voor de RecQ-helicase, RECQL3, ook wel bekend als het Bloom-syndroom-eiwit. Helicases wikkelen dubbelstrengs en meerstrengs DNA of RNA af tijdens replicatie en transcriptie. In het bijzonder fungeert de RECQ-helicasefamilie als een bewaker van het genoom en handhaaft de DNA-stabiliteit als reactie op replicatieve, transcriptionele en telomere stress. Deze familie van helicases is sterk geconserveerd in alle soorten; er zijn vijf RECQ-achtige (RECQL) helicases bij zoogdieren. Van de vijf helicases RECQL waren er drie geassocieerd met progeroid en/of carcinogene ziekten bij de mens. Deze omvatten het syndroom van Bloom, Syndroom van Werner en Rothmund-Thomson-syndroom met mutaties in BLM, WRN en RECQL4 respectievelijk. Gemuteerde RECQL-helicases hebben schadelijke genomische effecten als gevolg van ontregeling van DNA-afwikkeling. Met name bij patiënten met het syndroom van Bloom neemt de snelheid van uitwisseling van zusterchromatiden 10 keer toe. Bovendien benadrukt het overwicht van chromosomale breuken en herschikkingen bij het syndroom van Bloom de belangrijke functie van RECQL-helicases bij genoomregulatie.

Histopathologie

Histopathologie van het Bloom-syndroom bootst vaak na lupus erythematosus. Er is een uitgesproken vacuolaire grens met degeneratie van basale liquefactie, verwijdering van reticulaire richels en blokkering van follikels. Een verdikking van het basaalmembraan kan al dan niet worden gezien. In de dermis is er een matige oppervlakkige infiltratie van lymfocyten, voornamelijk T-lymfocyten. Capillaire dilatatie is ook aanwezig in de papillaire dermis. Directe immunofluorescentie toont niet-specifieke IgM-afzettingen langs het basaalmembraangebied van de aangetaste huid.

Diagnostiek

- Geschiedenis en natuurkunde.

Personen met het Bloom-syndroom hebben ernstige prenatale en postpartum groeiachterstand, microcefalie en karakteristieke gelaatstrekken (kielvorm, hypoplasie van het jukbeen, vooruitstekende neuzen en vooruitstekende oren). Een hoge stem en de afwezigheid van de bovenste laterale snijtanden zijn ook vaak aanwezig. Ouders van kinderen met het syndroom van Bloom zoeken vaak medische hulp vanwege de kleine gestalte van het kind met een proportionele lichaamsgrootte. Zo worden deze kinderen vaak ten onrechte gediagnosticeerd met dwerggroei.

Huidkenmerken zijn onder meer lichtgevoeligheid en een karakteristieke lupusachtige uitslag op de jukbeenderen. Erythemateuze laesies veroorzaakt door UV-straling kunnen ook voorkomen in andere gebieden die aan zonlicht worden blootgesteld, zoals de onderarmen en de rug van de handen. Teleangiëctasieën en poikilodermie treden vroeg in het eerste of tweede levensjaar op als reactie op blootstelling aan de zon. Kleine clusters van telangiëctasen verschijnen vaak in de uitslag en sclera van de ogen. Andere huidverschijnselen zijn onder meer barsten in de mond, melkachtige vlekken en goed gedefinieerde brandpunten van dyschromie (hypo- en hyperpigmentatie).

Andere anomalieën zijn onder meer: hypogonadisme, mannelijke onvruchtbaarheid, vroegtijdige menopauze bij vrouwen, mentale retardatie en niet-insulineafhankelijk suikerziekte met een late start. Patiënten zijn licht immuungecompromitteerd, wat resulteert in een terugkerend gemiddelde middenoorontsteking en synopulmonale infecties in de kindertijd. Dit komt door verlaagde plasma-immunoglobulinen, waaronder IgA, IgM en soms IgG. In de kindertijd als gevolg van braken, diarree en gastro-oesofageale reflux kan ernstig zijn uitdroging. Refluxaspiratie kan de morbiditeit verhogen longontsteking en de ontwikkeling van chronische longziekte bij deze patiënten. Longinsufficiëntie Is de tweede belangrijkste doodsoorzaak in deze populatie.

Patiënten met het syndroom van Bloom hebben een hoge aanleg voor verschillende kwaadaardige neoplasmata. Bijna 50% van de patiënten met het Bloom-syndroom krijgt op enig moment in hun leven de diagnose kanker. Tumorontwikkeling vindt gemiddeld op jongere leeftijd plaats dan in de algemene bevolking. Patiënten kunnen meerdere, onafhankelijke primaire kankers hebben van verschillende typen en locaties. De mediane leeftijd bij diagnose van kanker is 23 jaar, en de dood vindt gewoonlijk plaats vóór 30 jaar. leukemie (myeloïde of lymfoïde) en niet-Khodkin-lymfomen zijn de meest voorkomende vorm van kanker in de eerste twee decennia van het leven (gemiddelde leeftijd 20 jaar). Lymfomen komen 150-300 keer vaker voor dan bij een gezonde populatie. Helaas zal 10% van de patiënten een tweede maligne neoplasma ontwikkelen. Deze kunnen omvatten: kanker van de longen, maagdarmkanaal (vooral colorectale kanker), borst, lever, huid (basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom), osteosarcoom, retinoblastoom en hersentumoren. Complicaties van kwaadaardige neoplasmata zijn de belangrijkste doodsoorzaak.

- Analyses.

Als er een klinische verdenking bestaat, wordt de diagnose van het syndroom van Bloom bevestigd door cytogenetische analyse die aantoont: een verhoogd aantal uitwisselingen van zusterchromatiden of quadriradiale configuraties in lymfocyten, of fibroblasten. Gerichte mutatieanalyse kan ook worden uitgevoerd. Genetische en prenatale tests worden aanbevolen voor populaties van dragers met een hoog risico.

Laboratoriumtests omvatten een volledig bloedbeeld met een differentiële telling van lage normale lymfocyten. Deze patiënten hebben vaak hogere geheugeneffector-T-cellen maar lagere geheugen-B-cellen. Plasmaspiegels van IgM, IgA en soms IgG zijn verlaagd.

Behandeling

Vooral bij de behandeling van deze patiënten is een multidisciplinaire benadering van belang. Vanwege de zeldzaamheid van deze aandoening en de complexiteit ervan, is er geen consensus over beheer of behandeling. Tijdens de neonatale periode moet de vochtinname strikt worden gecontroleerd om levensbedreigende uitdroging te voorkomen. Suppletie van een gastrostomiebuis kan nuttig zijn bij het voorkomen van uitdroging en ondervoeding, maar lijkt de lineaire groei niet te verbeteren. Toediening van groeihormoon lijkt niet effectief te zijn bij het verhogen van de groeisnelheid of groei van een volwassene. Bovendien kan het het risico op het ontwikkelen van een tumor vergroten. Geschikte antibiotica worden gebruikt om infecties te behandelen. Immunoglobuline-vervangingstherapie kan worden gebruikt bij patiënten met een significante immunodeficiëntie. Voor de behandeling van diabetes mellitus is nauw toezicht van een endocrinoloog noodzakelijk.

Volgens één onderzoek moet hematologische screening op maligne neoplasmata bij kinderen worden vermeden vanwege het ontbreken van prognostische voordelen bij vroege diagnose. Vroege chirurgische verwijdering van carcinomen is echter gunstig voor volwassenen, dus het wordt aanbevolen dat u jaarlijks wordt gescreend op borst-, baarmoederhals- en darmkanker. Vanwege het hoge risico op chromosomale ruptuur moet blootstelling aan straling worden geminimaliseerd. Voor screening en diagnose van kanker moeten magnetische resonantiebeeldvorming en echografie worden gebruikt in plaats van computertomografie en radiografie. Vanwege het risico op verhoogde toxiciteit kan het nodig zijn de dosis van chemotherapeutische middelen aan te passen. In het bijzonder is aangetoond dat 5-fluorouracil hogere niveaus van DNA-fragmentatie induceert. Bestralingstherapie moet worden vermeden. Het is aangetoond dat protonenbestralingstherapie een veiliger alternatief is voor bestralingstherapie.

Voorspelling

Veel patiënten met het Bloom-syndroom overleven tot in de volwassenheid. De gemiddelde leeftijd van overlijden is 26 jaar, meestal door complicaties van een kwaadaardig neoplasma. De tweede meest voorkomende doodsoorzaak is chronisch longziekten.

Complicaties

Patiënten ontwikkelen vaak ernstige beenmergdepressie en toxiciteit, zelfs met lagere doses chemotherapie en bestraling. Dientengevolge zijn maligne neoplasmata erg moeilijk te behandelen; hoewel protonenbestralingstherapie enig succes heeft gehad. Maar zelfs patiënten in remissie van kanker sterven vaak aan complicaties veroorzaakt door longontsteking, chronische longziekte, leverziekte of sepsis.