Battens sykdom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Battens sykdom?

Battens sykdom Er det generiske navnet på en bred klasse med sjeldne, dødelige arvelige sykdommer i nervesystemet, også kjent som neuronal ceroid lipofuscinose (NCL). I disse sykdommene utløser en defekt i et bestemt gen en kaskade av problemer som forstyrrer cellens evne til å behandle visse molekyler. Sykdommen har flere former som deler de samme egenskapene og symptomene, men varierer i alvorlighetsgrad og alder når symptomene bare begynner å dukke opp. Hver form er forårsaket av en mutasjon i et gen. Selv om "Battens sykdom" opprinnelig spesifikt refererte til ungdoms -NCL, brukes begrepet Battens sykdom i økende grad for å beskrive alle former for NCL.

De fleste former for Battens sykdom / NCL begynner vanligvis i barndommen. Barn med sykdommen virker ofte friske og utvikler seg normalt før de utvikler symptomer. Barn med infantil eller sen infantil form utvikler vanligvis symptomer tidligere enn ved 1 års alder. Vanlige symptomer på de fleste former inkluderer tap av syn, anfall, forsinkelse og mulig tap av tidligere ervervede ferdigheter.

demens og unormale bevegelser. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan barn utvikle ett eller flere symptomer, inkludert endringer i personlighet og oppførsel, klønete, lærevansker, dårlig konsentrasjon, forvirring, angst, søvnvansker, ufrivillig og treg bevegelse. Over tid kan berørte barn lide av forverrede anfall og gradvis tap av språk, tale, intellektuell evne (demens) og motoriske ferdigheter. Som et resultat blir barn med Batten-sykdom blinde, rullestolbundne, sengeliggende, ute av stand til å kommunisere og mister alle kognitive funksjoner. Neuronal ceroid lipofuscinosis er uhelbredelig, men en form (NCL2 sykdom) er godkjent av US Food and Drug Administration (FDA). Avsnittet "Behandling").

Barn med alle former for Battens sykdom har en betydelig kortere levetid. Vanligvis avhenger den økte risikoen for tidlig død av sykdomsformen og barnets alder ved starten. Barn med spedbarn Batten sykdom dør for tidlig, ofte i tidlig barndom, mens barn med mer avanserte former kan leve i ungdomsårene og 30 år. Hvis sykdommen utvikler seg i voksen alder, er symptomene vanligvis mildere og påvirker ikke forventet levealder.

Fører til

Battens sykdom er en arvelig genetisk lidelse som ser ut til å påvirke funksjonen til bittesmå kropper inne i celler som kalles lysosomer. Lysosomer er "papirkurven" til cellen og bryter regelmessig ned avfall, proteiner og naturlig forekommende fettforbindelser kalt lipider, til mindre komponenter som kan kastes ut av cellen, eller resirkulere. Lipider inkluderer fettsyrer, oljer, vokser og steroler. Ved Batten sykdom / NCL produserer ikke muterte gener den nødvendige mengden proteiner som er viktige for lysosomal funksjon. Hvert gen (som representerer en form for sykdom) gir informasjon om et bestemt protein, som igjen er defekt og ikke produseres. Disse proteinene er avgjørende for at hjerneceller (nevroner) og andre celler skal fungere effektivt. Mangel på funksjonelt protein forårsaker en unormal opphopning av "søppel" -materiale i lysosomene, samt unormalt akkumulering av en rest som kalles lipofuscin, som forekommer naturlig som en del av lysosomal nedbrytning lipider. Det er ikke kjent om lipofuscin i seg selv er giftig, eller om dets akkumulering er en markør for svekket lysosomal funksjon.

Arv

Mennesker har vanligvis to kopier av det samme genet i cellene, en fra faren og en fra moren. Dette betyr at cellene i noen tilfeller har et "backup" -system hvis bare én kopi er nødvendig for at cellen skal fungere skikkelig. Battens sykdom oppstår når begge kopiene (en fra hver forelder) av et bestemt gen som forårsaker sykdommen er defekte. Dette kalles en autosomal recessiv lidelse. Personer som bare har en defekt kopi (bærer) utvikler ikke symptomer og er vanligvis ikke klar over bærertilstanden. Et sjeldent unntak kan være for voksne med NCL (se. under).

Hvis begge foreldrene bærer det samme defekte genet som forårsaker NCL, er sjansen for å få en baby med tilstanden 1 av 4 under hvert svangerskap. På samme tid, under hvert svangerskap, er det 50 prosent sjanse for at barnet bare arver ett eksemplar. defekt gen, som vil gjøre barnet til en "bærer" akkurat som forelder, siden den normale kopien vil arves fra den andre forelder. Bærere lider oftest ikke av sykdommen, men kan overføre det unormale genet til barna sine på samme måte som de arvet det fra foreldrene. Til slutt er sjansen for at et barn arver to helt normale gener 1 av 4.

I fare for enhver form for Battens sykdom er barn hvis foreldre har Battens sykdom og barn, foreldre som er bærere av NCL -genet som forårsaker sykdom, men som ikke har en alvorlig sykdom, om ikke i det hele tatt lide.

Hos voksne kan NCL / Kufa B -sykdom arves som en autosomal recessiv lidelse eller, mindre vanlig, som en autosomal dominerende lidelse. Ved autosomal dominant arv utvikler sykdommen seg hos alle som arver det defekte genet for sykdommen, selv om de har arvet en normal kopi.

Hvordan er formene for Battens sykdom og NCL klassifisert?

NCP -lidelser er klassifisert etter genet som forårsaker lidelsen, selv om de noen ganger beskrives av barnets alder ved symptomdebut. Hvert gen kalles CLN (fra engelsk. ceroid lipofuscinosis, neuronal) og har en tallbetegnelse som en undertype. På grunn av forskjellige genmutasjoner varierer tegn og symptomer i alvorlighetsgrad og fremgang i forskjellige hastigheter. Lidelsene inkluderer vanligvis en kombinasjon av synstap, epilepsi og demens. Noen former for NCL:

- Sykdom CLN1, infantil debut.

Gene CLN1, funnet på kromosom 1, kontrollerer produksjonen av et enzym som kalles palmitoylproteintiosterase 1 (PPT1). (Et kromosom er en trådformet struktur som inneholder all nødvendig genetisk informasjon og ligger inne i kjernen til de fleste menneskelige celler.) PPT1 -proteinmangel eller dårlig ytelse fører til unormal akkumulering av lipider og proteiner. I den klassiske barndomsformen oppstår symptomer før 1 år og utvikler seg raskt. Utviklingsferdigheter som å stå, gå og snakke oppnås ikke eller går gradvis tapt. Barn får ofte anfall innen 2 år og blir til slutt blinde. I 3 -årsalderen kan babyer bli helt avhengige av omsorgspersonene sine, og noen kan trenge et rør for å mate. De fleste pasientene dør tidlig og midt i barndommen.

- CLN1 sykdom, ungdomsdebut.

Hos noen barn med CLN1 -abnormiteter utvikler sykdommen seg etter barndommen - rundt 5 eller 6 år - og sykdommen utvikler seg saktere. Syke barn kan leve inn i ungdomsårene. Andre viser kanskje ikke symptomer før i ungdomsårene, og pasienter kan overleve til voksen alder.

- CLN2 sykdom, sent infantilt utbrudd.

Gene CLN2, funnet på kromosom 11, produserer et enzym som kalles tripeptidyl peptidase 1 som bryter ned proteiner. Enzymet er ikke aktivt nok ved CLN2 sykdom. Utviklingsforsinkelsen begynner i en alder av 2 år. Barn utvikler anfall og mister gradvis evnen til å gå og snakke. Kort ufrivillig rykning av en muskel eller muskelgruppe (kalt myoklonisk rykning) begynner vanligvis mellom 4 og 5 år. I en alder av 6 år er de fleste babyer helt avhengige av omsorgspersonene sine, og mange trenger et rør for å mate. De fleste barn med CLN2 -sykdom dør mellom 6 og 12 år.

- CLN2 sykdom, sent utbrudd.

Hos noen barn med CLN2 -abnormiteter utvikler sykdommen seg senere i barndommen - rundt 6 eller 7 år - og sykdommen utvikler seg saktere. Med en senere manifestasjon av CLN2 sykdom, tap av koordinering (ataksi) kan være det første symptomet. Syke barn kan leve inn i ungdomsårene.

- CLN3 sykdom, ungdomsdebut (alder 4-7 år).

Sykdommen er forårsaket av en mutasjon i CLN3 et gen som finnes på kromosom 16. Genet styrer produksjonen av et protein kalt batenin, som finnes i cellemembraner. De fleste barn med CLN3 -sykdom mangler en del av genet, noe som igjen resulterer i manglende evne til å lage protein. Raskt synstap begynner raskt mellom 4 og 7 år. Barn utvikler lærings- og atferdsproblemer, i tillegg til en sakte nedgang i kognitiv funksjon (demens), og deretter begynner anfall rundt 10 år. I ungdomsårene utvikler barn med CLN3 sykdom sakte bevegelser, stivhet og tap av balanse (også kalt parkinsonisme). Pasienter har problemer med tale og språk. Når de blir eldre, blir barn og ungdom mer og mer avhengige av omsorgspersonene sine. De fleste barn med mutasjonen CLN3 dør i en alder av 15-30 år.

- CLN4 sykdom, utbrudd hos voksne.

Også kjent som Type B Kufs sykdom, begynner denne svært sjeldne formen vanligvis tidlig i voksen alder (vanligvis rundt 30 år) og forårsaker bevegelsesproblemer og tidlig demens. Symptomene utvikler seg sakte og CLN4 sykdom forårsaker ikke blindhet. Lidelsen skyldes mutasjoner i et gen DNAJC5 på kromosom 20. Dødsalderen varierer blant berørte individer.

- Sykdom CLN5, variant med sent infantilt utbrudd.

Denne sykdommen er forårsaket av problemer med et lysosomalt protein kalt CLN5, hvis funksjon er ukjent. Gene CLN5 plassert på kromosom 13. I de første årene av livet utvikler barn seg normalt før de begynner å miste ferdigheter og utvikler atferdsproblemer. Anfall og myokloniske rykninger begynner vanligvis mellom 6 og 13 år. Synet forverres og går til slutt tapt. Barn har problemer med læring, problemer med konsentrasjon og hukommelse. Noen kan trenge et fôringsrør. De fleste barn med mutasjoner CLN5 lever inn i sen barndom eller ungdom.

- CLN6 sykdom, sen infantil debut -variant.

Gene CLN6, som ligger på kromosom 15, styrer produksjonen av CLN6 -proteinet, også kalt linklin. Protein finnes i cellemembraner (hovedsakelig i en struktur som kalles endoplasmatisk retikulum). Funksjonen er udefinert. Symptomer hos barn varierer, men dukker vanligvis opp etter de første årene av livet og inkluderer forsinkelser i utviklingen, endringer i atferd og epilepsi. Barn mister sine ferdigheter i å gå, leke og snakke over tid. De utvikler også myokloniske rykninger, søvnproblemer og tap av syn. De fleste barn med CNL6 -mutasjon dør i sen barndom eller tidlig ungdom.

- Sykdom CLN6, voksen debut.

Også kjent som Type A Kufs sykdom, viser denne formen for CLN6 sykdom tegn i tidlig voksen alder, inkludert epilepsi, funksjonshemming kontrollere musklene i armer og ben (noe som resulterer i mangel på balanse eller koordinering, eller problemer med å gå) og en sakte, men progressiv nedgang kognitive funksjoner.

- SykdomCLN7, variant av begynnelsen av spedbarn.

Denne sykdommen er forårsaket av mutasjoner i genet CLN7plassert på kromosom 4, som produserer MFSD8 -proteinet, et medlem av en proteinfamilie superfamilie av viktige tilretteleggerne. Denne superfamilien er involvert i transport av stoffer over cellemembraner. Som med alle former for Battens sykdom, resulterer en genfeil i utilstrekkelig proteinproduksjon. Utviklingsforsinkelser begynner etter noen år hos et normalt utviklende barn. Barn utvikler vanligvis epilepsi mellom 3 og 7 år, sammen med søvnproblemer og myokloniske rykninger. Barn begynner å miste evnen til å gå, leke og snakke etter hvert som sykdommen utvikler seg, med rask progresjon av symptomer sett mellom 9 og 11 år. De fleste barn med denne lidelsen lever inn i sen barndom eller ungdom.

- Sykdom CLN8 med epilepsi og progressive psykiske utviklingshemninger (EIPPD).

CLN8 genet forårsaker epilepsi med progressiv nedgang i mental funksjon. Et gen som ligger på kromosom 8 koder for et protein, også kalt CLN8, som finnes i cellemembraner - hovedsakelig i det endoplasmatiske retikulum (en del av søppelavfallsmekanismen celler). Proteinfunksjonen er ikke etablert. Symptomer begynner å vises mellom 5 og 10 år og inkluderer epilepsi, kognitiv tilbakegang og atferdsendringer. Etter ungdomsårene blir anfall vanligvis veldig periodisk. Noen mennesker opplever tap av tale. Pasienter kan leve til voksen alder. En svært sjelden form for sykdommen blir noen ganger referert til som nordlig epilepsisyndrom fordi den forekommer i visse familier i samme region i Finland.

- CLN8 sykdom, sen debut-variant.

Barn mellom 2 og 7 år utvikler symptomer som inkluderer synstap, kognitive problemer, ubalanse, myokloniske rykninger og atferdsendringer. Barn under 10 år utvikler behandlingsresistent epilepsi og et markert tap av kognitive ferdigheter. Mange barn mister evnen til å gå eller stå uten hjelp. Forventet levetid er ukjent; noen barn overlevde til det andre tiåret av livet.

- Sykdom CLN10.

Dette er en svært sjelden sykdom forårsaket av en mutasjon i genet CTSDligger på kromosom 11, som produserer et protein kjent som cathepsin D. Cathepsin D er et enzym som bryter ned andre proteiner i lysosomet. Sykdommen begynner vanligvis like etter fødselen, selv om den kan oppstå senere i barndommen eller i voksen alder. Noen barn har mikrocefali, et unormalt lite hode med redusert hjernestørrelse.

• Ved medfødte anfall kan anfall oppstå før fødselen, men er vanskelige å skille fra normale babybevegelser. Etter fødselen kan babyer få anfall som ikke reagerer på behandling, pusteproblemer som kan utvikle seg til respirasjonssvikt, og obstruktiv søvnapné. Barnet kan dø kort tid etter fødselen eller i løpet av de første ukene av livet.
• Den sene infantile formen av sykdommen er preget av et senere symptomdebut og en langsommere progresjon av sykdommen. Når barn blir eldre, utvikler barn anfall og progressive problemer med syn, balanse og intellektuelle ferdigheter. Pasienter kan også ha problemer med koordinering av muskelbevegelser og problemer med å gå (ataksi), samt veldig stive muskler (spastisitet). Barn med sykdommen dør ofte tidlig i barndommen.

Epidemiologi

Det er ikke kjent hvor mange mennesker som har Battens sykdom, men noen estimater setter forekomsten så høyt som 1 av 12 500 i noen populasjoner. Mange andre mennesker kan være bærere (se. nedenfor) et defekt gen som kan forårsake noen av Battens sykdom. Selv om Battens sykdom er sjelden, er varianter som begynner i barndommen de vanligste nevrodegenerative lidelsene i barndommen. Noen ganger forekommer Battens sykdom hos mer enn én person i familier med de defekte genene.

Diagnostikk

Etter individuell og familiehistorie og nevrologisk undersøkelse kan flere tester brukes for å diagnostisere Battens sykdom og annen neuronal ceroid lipofuscinose. For tiden stilles de fleste diagnosene av Battens sykdom ved genetisk testing. Mulige diagnostiske tester inkluderer:

• DNA -analyse / genetisk testing kan bekrefte tilstedeværelsen av et mutert gen som forårsaker neuronal ceroid lipofuscinose, og kan også brukes til prenatal (før fødsel) diagnose av denne sykdommen. I økende grad er NCL -gener inkludert i kommersielt tilgjengelige epilepsi -genetiske paneler som tester flere gener samtidig.
• Måling av enzymaktivitet kan brukes til å bekrefte eller ekskludere CLN1- og CLN2 -sykdommer.
• Blod- eller urintester kan identifisere abnormiteter som kan indikere Battens sykdom. For eksempel finnes forhøyede nivåer av et kjemikalie kalt dolichol i urinen til mange mennesker med NCL, og tilstedeværelsen av unormale hvite blodlegemer som inneholder hull eller hulrom, kalt vakuolerte lymfocytter, er vanlig for noen mutasjoner sykdommer.
• Hud- eller vevsprøver kan vise særegne former dannet ved akkumulering av lipofuscin - noen ser ut som halvmåner og andre som fingeravtrykk når de sees under et spesielt mikroskop. Lipofusciner blir også grønn-gule når de sees under et mikroskop under ultrafiolett lys.
• Elektroencefalogram (EEG) overvåker hjernens aktivitet ved hjelp av elektroder som er plassert i hodebunnen. Mønstre i hjernens elektriske aktivitet antyder at pasienten har epilepsi og noen mønstre, sammen med testresultater og medisinsk historie, kan sterkt indikere en bestemt type sykdom Batten.
• Elektriske øyeundersøkelser, som inkluderer visuelt fremkalte responser (som måler den elektriske aktiviteten i hjernen generert av syn) og et electroretinogram (brukes til å oppdage abnormiteter i netthinnen) kan avsløre forskjellige øyeproblemer forbundet med flere NTSL. Den grønn-gule fargen på lipofuscin kan noen ganger bestemmes ved å undersøke øyets bakside. De er nå mindre vanlige fordi de fleste diagnoser kan stilles med DNA -testing.
• Diagnostisk bildebehandling bruk av computertomografi (CT) og magnetisk resonansavbildning (MR) kan hjelpe leger med å finne endringer i hjernens utseende.

Standard behandlinger

Ingen spesifikk behandling er kjent for å reversere symptomene på noen form for Battens sykdom. I 2017 godkjente FDA enzymbehandling for behandling av en CLN2 -sykdom (TTP1 -mangel) kalt cerliponase alfa (Brineira®), som har vist seg å bremse eller stoppe progresjon symptomer. Det er ingen behandling som kan bremse eller stoppe sykdomsutviklingen ved annen neuronal ceroid lipofuscinose.

Beslag kan noen ganger reduseres eller kontrolleres med antisykdomsmedisiner. Andre medisiner er tilgjengelige for å behandle angst. depresjon, parkinsonisme (stivhet og vanskeligheter med å gå / utføre oppgaver) og spasticitet (muskelstivhet). Ytterligere medisinske problemer kan behandles på riktig måte når de oppstår. Fysisk og ergoterapi kan hjelpe pasienter med Battens sykdom å holde seg produktive så lenge som mulig. Støttegrupper kan hjelpe berørte barn, voksne og familier med å dele vanlige problemer og bekymringer, og takle alvorlige symptomer.

Prognose (hvor mange pasienter lever)

Over tid mister berørte barn synet, lider av psykisk svekkelse, forverrede anfall og gradvis tap av motoriske ferdigheter. Som et resultat er pasienter med Battens sykdom sengeliggende, krever omsorg døgnet rundt og dør for tidlig. Hastigheten på utvikling av symptomer og varigheten av sykdomsforløpet avhenger av symptomdebut (klassiske former for Batten).

FORMEN	STARTALDER	SLUTTEN PÅ LIVET
Infantil	6 måneder til 2 år	Midt i barndommen
Sent infantil	2 til 4 år gammel	8 til 10 år gammel
Ungdoms	5 til 10 år gammel	Fra slutten av ungdomsårene til begynnelsen av 20 -årene
Voksen	25 til 43 år	Normal levetid