Mitokondrielle sykdommer: hva er det, eksempler, symptomer, behandling, prognose

Hva er mitokondrielle sykdommer?

Mitokondrielle sykdommer Er en gruppe sykdommer forårsaket av dysfunksjonelle mitokondrier, organeller som genererer energi til celler. Mitokondrier finnes i hver celle i menneskekroppen bortsett fra røde blodlegemer (erytrocytter), og konvertere energien til matmolekyler til adenosintrifosfat (ATP), som gir de fleste funksjonene celler.

Mitokondrielle sykdommer får unike egenskaper både fordi sykdommer ofte er arvelige og fordi mitokondrier er så viktige for cellefunksjonen. En underklasse av disse sykdommene som har nevromuskulære symptomer blir noen ganger referert til som mitokondrielle myopatier.

Tegn og symptomer

Symptomer på mitokondriell sykdom inkluderer:

• dårlig vekst;
• tap av muskelkoordinasjon;
• muskel svakhet;
• synsproblemer
• hørselsproblemer;
• manglende evne til å lære;
• hjertesykdommer;
• leversykdom;
• nyresykdom;
• gastrointestinale sykdommer;
• respiratoriske lidelser;
• nevrologiske problemer;
• autonom dysfunksjon;
• demens.

Ervervede tilstander der mitokondriell dysfunksjon er implisert inkluderer:

• diabetes;
• Huntingtons sykdom;
• kreps;
• Alzheimers sykdom;
• Parkinsons sykdom;
• bipolar lidelse, schizofreni, Angstlidelser;
• hjerte- og karsykdommer;
• sarkopi;
• kronisk utmattelsessyndrom.

Kroppen og hver mutasjon moduleres av andre varianter av genomet; en mutasjon som kan forårsake leversykdom hos en person, kan forårsake hjernesykdom hos en annen. Alvorligheten av en bestemt defekt kan også være høy eller lav. Noen lidelser inkluderer treningsintoleranse. Defekter påvirker ofte mitokondrier og flere vev sterkere, noe som fører til sykdommer i flere systemer.

Vanligvis er mitokondrielle sykdommer verre når defekte mitokondrier er tilstede i musklene, hjernen eller nerver, ettersom disse cellene bruker mer energi enn de fleste andre celler i kroppen.

Selv om mitokondrielle sykdommer varierer sterkt i manifestasjon fra person til person, har flere hovedkliniske kategorier blitt identifisert. tilstander basert på de vanligste fenotypiske egenskapene, symptomene og tegnene knyttet til spesifikke mutasjoner, som vanligvis er ring dem.

Fører til

Mitokondrielle lidelser kan skyldes mutasjoner (ervervet eller arvet) i mitokondrielt DNA (mtDNA) eller kjernefysiske gener som koder for mitokondrielle komponenter. De kan også være et resultat av ervervet mitokondriell dysfunksjon på grunn av bivirkninger av medisiner, infeksjoner eller andre miljøfaktorer.

Kjernefysisk DNA har to kopier per celle (bortsett fra sæd og egg), den ene kopien er arvet fra faren og den andre fra moren. Mitokondrielt DNA arves imidlertid bare fra moren (med noen få unntak), og hver mitokondriell organell inneholder vanligvis 2 til 10 kopier av mtDNA. Under celledeling deles mitokondrier tilfeldig mellom to nye celler. Disse mitokondriene lager flere kopier, og når vanligvis 500 mitokondrier per celle. Fordi mtDNA kopieres når mitokondrier formerer seg, kan de akkumulere tilfeldige mutasjoner - et fenomen som heter heteroplasmi. Hvis bare noen få kopier av mtDNA arvet fra moren er defekt, mitokondriell divisjon kan føre til at de fleste av de defekte kopiene vil være i bare en av de nye mitokondriene. Mitokondriell sykdom kan bli klinisk tydelig når antall berørte mitokondrier når et visst nivå; dette fenomenet kalles "uttrykksterskel".

Mitokondrier har mange av de samme DNA -reparasjonsveiene som kjerner, men ikke alle; derfor forekommer mutasjoner oftere i mitokondrielt DNA enn i kjernefysisk DNA. Dette betyr at mitokondrielle DNA -abnormiteter kan oppstå spontant og relativt ofte. Defekter i enzymene som kontrollerer mitokondriell DNA -replikasjon (som alle er kodet av kjernefysiske DNA -gener) kan også forårsake mutasjoner i mitokondrielt DNA.

Mye av mitokondriell funksjon og biogenese styres av kjernefysisk DNA. Menneskelig mitokondrielt DNA koder for 13 proteiner i respirasjonskjeden, mens de fleste av de cirka 1500 proteiner og komponenter som er rettet mot mitokondrier er kodet av kjernen. Defekter i atomkodede mitokondrielle gener er assosiert med hundrevis av kliniske sykdomsfenotyper, inkludert anemi, demens, arteriell hypertensjon, lymfom, retinopati, epilepsi og utviklingsforstyrrelser i nervesystemet.

I en studie av forskere ved Yale University (publisert 12. februar 2004. i spørsmålet New England Journal of Medicine) studerte mitokondriers rolle i motstand mot insulin hos etterkommere av pasienter med Type 2 diabetes. Andre studier har vist at denne mekanismen kan innebære å avbryte mitokondriell signalering i kroppens celler (intramyocellulære lipider). En studie ved Pennington Center for Biomedical Research i Baton Rouge, Louisiana fant at dette i sin tur delvis deaktiverer gener som lager mitokondrier.

Eksempler på mitokondrielle sykdommer

Eksempler på mitokondrielle sykdommer inkluderer:

• Mitokondriell myopati.
• Syndrom sukkersyke og døvhet:
  • denne kombinasjonen i en tidlig alder kan være assosiert med mitokondriell sykdom;
  • diabetes mellitus og døvhet kan oppstå samtidig av andre årsaker.
• Lebers arvelige optiske nevropati:
  • tap av syn fra ung alder;
  • øyesykdom preget av progressivt tap av sentral syn på grunn av degenerasjon av synsnervene og netthinnen;
  • rammer 1 av 50 000 mennesker i Finland.
• Leighs syndrom, subakutt skleroserende encefalopati:
  • etter normal utvikling av barnet begynner sykdommen vanligvis på slutten av det første leveåret, selv om starten kan oppstå i voksen alder;
  • det er en rask nedgang i funksjon, som er ledsaget av krampeanfall, en endret bevissthetstilstand, demens og respirasjonssvikt.
• Nevropati, ataksi, retinitt pigmentosa og ptosis (fra engelsk. Nevropati, ataksi og retinitt pigmentosa [NARP syndrom]):
  • progressive symptomer som beskrevet i akronymet
  • demens.
• Mitokondrielt neurogastrointestinal encefalopati syndrom (MNGIE):
  • intestinal pseudo-obstruksjon;
  • nevropati.
• Myoklonisk epilepsi med revne røde muskelfibre (MERRF syndrom) Myoklonisk epilepsi med Ragged Red Fibers):
  • progressiv myoklonisk epilepsi;
  • "Revne røde fibre" er akkumuleringer av skadede mitokondrier som akkumuleres i den sub-sarkolemmale regionen i muskelfibrene og vises når muskelen er farget med modifisert trikrom Gomori flekker;
  • kortvokst;
  • hørselstap;
  • melkesyreacidose;
  • intoleranse for fysisk aktivitet.
• MELAS syndrom (fra engelsk. Mitokondriell encefalomyopati, melkesyreacidose og slaglignende episoder);
• Mitokondrielt DNA -tømmingssyndrom.

Forhold som f.eks Friedreichs ataksi, kan påvirke mitokondrier, men er ikke forbundet med mitokondrielle proteiner.

Epidemiologi

Omtrent 1 av 4000 barn vil utvikle mitokondriell sykdom innen 10 år. Opptil 4000 babyer i året blir født med en type mitokondriell sykdom. Fordi mitokondrielle lidelser inneholder mange variasjoner og undersett, er noen spesifikke mitokondrielle sykdommer svært sjeldne.

Diagnostikk

Mitokondrielle sykdommer oppdages vanligvis ved å analysere muskelprøver der tilstedeværelsen av disse organellene er høyere. De vanligste testene for disse sykdommene er:

1. Southern blotting for en spesifikk DNA -sekvens i en prøve.
2. Polymerase kjedereaksjon og testing for spesifikke mutasjoner.
3. Sekvensering.

Behandling

Selv om forskning pågår, er behandlingsmulighetene for øyeblikket begrensede; vitaminer er ofte foreskrevet, selv om bevis for deres effektivitet er begrenset. Pyruvate ble foreslått i 2007 som et behandlingsalternativ. N-acetylcystein reverserer mange mønstre av mitokondriell dysfunksjon. Når det gjelder stemningsforstyrrelser, spesielt bipolar lidelse, antas det at N-acetylcystein, acetyl-L-karnitin, S-adenosylmetionin, koenzym Q10, alfa-liponsyre, kreatinmonohydrat og melatonin kan være potensielle alternativer behandling.

- Genterapi før unnfangelse.

Spindeloverføring, hvor kjernefysisk DNA overføres til et annet sunt egg, og etterlater et defekt mitokondrielt DNA er en potensiell behandling som har blitt utført med hell aper. Ved å bruke en lignende pronucleus -overføringsteknikk har forskere ved University of Newcastle, ledet av Douglas Turnbull, lykkes transplantert sunt DNA fra menneskelige egg fra kvinner med mitokondrielle sykdommer til upåvirkede egg donorkvinner. I slike tilfeller oppstår etiske spørsmål angående biologisk morskap, siden barnet mottar gener og genregulerende molekyler fra to forskjellige kvinner. Bruken av genteknologi for å prøve å produsere barn uten mitokondrielle sykdommer er kontroversiell i noen kvartaler og reiser viktige etiske spørsmål. I 2016 ble et mannlig barn født i Mexico av en mor med Leighs syndrom ved bruk av spindeloverføring.

I september 2012 Det har blitt lansert en offentlig høring i Storbritannia for å utforske relaterte etiske spørsmål. Menneskelig genteknologi har blitt brukt i liten skala for å la ufruktbare kvinner med genetiske mitokondrielle defekter få barn. I juni 2013 ble den britiske regjeringen enige om å utarbeide lovgivning for å legalisere IVF med ved å bruke DNA fra tre personer "som en behandling for å korrigere eller eliminere mitokondrielle sykdommer som overføres fra mor til barn.

Prognose

Generelt er mitokondrielle sykdommer progressive sykdommer, og et betydelig antall barn med mitokondrielle lidelser når ikke voksen alder. Progressionshastigheten kan være variabel og uforutsigbar, men de fleste pasientene vil etter hvert utvikle flere organskader.