Alcaptonuria: hva er det, årsaker, symptomer, behandling, prognose

Hva er alkaptonuri?

Alcaptonuria Er en av de sjeldne autosomale recessive genetiske lidelsene som oppstår som følge av mangel på homogentisat 1,2-dioxygenase (eng. homogentisat 1,2-dioxygenase [HGD]). HGD -genet uttrykkes i lever, nyre, prostata, tynntarm og tykktarm. Dette enzymet spiller en rolle i tyrosinmetabolismen, som omdanner homogentisinsyre til malat og acetoacetat. I fravær av HGD oksideres homogentisinsyre, produsert i overkant av leveren, til en okronotisk pigmentpolymer. Akkumulering av dette pigmentet i forskjellige vev fører til systemisk sykdom. Denne prosessen kalles ochronose.

Tegn og symptomer

Alcaptonuria er en genetisk lidelse og pasienter har mørk urin ved fødselen. Men frem til voksen alder, vises vanligvis ikke flere symptomer. Symptomene utvikler seg sakte. Urinen til pasienter med alkaptonuri kan være unormalt mørk eller kan bli svart ved langvarig eksponering for luft. Men fordi denne endringen ofte tar flere timer, går den ofte ubemerket hen. I barndommen kan bleier farges svart (på grunn av eksponering av urin for luft), selv om dette fenomenet ofte blir oversett eller ignorert.

De første merkbare tegnene og symptomene på alkaptonuri utvikler seg vanligvis ikke før rundt 30 år og er forbundet med kronisk opphopning av homogentisinsyre i bindevev, spesielt brusk. Pasienter utvikler en tilstand som kalles ochronose, der bindevev som brusk blir blått, grått eller svart på grunn av kronisk opphopning av homogentisinsyre. Hos mange mennesker kan brusk i øret bli tykkere, uregelmessig og misfarget til blått, grått eller svart. Til slutt kan denne misfargingen vises på huden som ligger over brusk. I mange tilfeller er også det hvite i øynene (sclera) misfarget. Imidlertid forstyrrer ikke denne pigmenteringen synet.

I tillegg til brusk, akkumuleres homogentisinsyre i andre bindevev, inkludert sener, ledbånd og til og med bein. Over tid blir det berørte vevet misfarget, sprøtt og svakt. Folk kan utvikle abnormiteter som involverer sener, inkludert fortykning av akillessenen og senebetennelse (senebetennelse). Berørte sener og leddbånd kan være spesielt utsatt for brudd. Over tid kan misfarging av senene bli merkbar på den overliggende huden.

Langsiktig alkaptonuri fører til kroniske leddsmerter og betennelser (leddgikt), spesielt i ryggraden og store ledd (ochronotisk artropati). Leddgikt kan være alvorlig og invalidiserende. Korsryggsmerter og stivhet er vanlige symptomer og er noen ganger sett før 30 år. Skivene mellom ryggvirvlene flater og forkalkes. Til slutt kan ryggvirvlene eller andre bein gro, og forårsake stivhet eller stivhet i de berørte leddene (ankylose). En ryggradskade kan føre til en unormal krumning av ryggraden utover, slik at den kan slakke (kyfose) og tap av vekst. Hofter, knær og skuldre påvirkes også ofte. Felles mobilitet reduseres vanligvis og væske akkumuleres i de berørte leddene (effusjon). Felles patologier utvikler seg og kan kreve felles erstatning over tid.

Mindre vanlig kan det oppstå flere symptomer ved alkaptonuri. Selv om disse symptomene er mindre vanlige enn hovedsymptomene på alkaptonuri, er de mer vanlige enn man kan forvente i befolkningen generelt. Disse symptomene inkluderer steiner i nyrenesom utvikler seg hos 50 prosent av pasientene over 64 år. Menn med alkaptonuri kan også utvikle prostata steiner. Å passere disse svarte steinene kan være ekstremt smertefullt.

Noen mennesker kan utvikle seg hjertesykdommer på grunn av akkumulering av homogentisinsyre i aorta- eller mitralventilene. Denne overbelastningen forårsaker fortykning av ventilene og innsnevring (stenose) av ventilåpningene. Noen ganger er innsnevringen så alvorlig at det er nødvendig å bytte ut aortaklaffen. Aortaklaffen forbinder det nedre venstre kammeret (hovedpumpekammeret) i hjertet med aorta (kroppens hovedpulsår). Mitralventilen er plassert mellom venstre øvre og venstre nedre kamre i hjertet. Pasienter kan utvikle ventilkalkning og / eller reversere blodstrømmen gjennom de berørte ventilene (oppkastning), noe som kan føre til redusert blodstrøm gjennom hele kroppen. Ekspansjon (dilatasjon) av aorta kan også forekomme. I noen tilfeller kan det også forekomme forkalkning av små blodkar som leverer blod og oksygen til hjertet.

Alcaptonuria forårsaker ikke forsinkelse i utviklingen eller kognitiv svekkelse og ser ikke ut til å påvirke forventet levetid. Imidlertid kan kroniske smerter og mobilitetsproblemer utvikle seg.

Fører til

Homogenisat-1,2-dioxygenase (HGD) uttrykkes i forskjellige vev i kroppen, for eksempel nyre, lever, tynntarm. HGD spiller en viktig rolle i tyrosinveien, og omdanner homogentisinsyre til maleylacetoacetat. HGD er et 445 aminosyrebasert protein kartlagt til kromosom 3q13.33. En mutasjon i HGD -genet fører til mangel på HGD -enzymet, noe som fører til akkumulering av homogentisinsyre.

Disse mutasjonene forekommer i bestemte deler av eksonene. Normal HGD består av seks underenheter kalt en heksamer, arrangert i to trimere, som hver inneholder et jernatom. Ulike mutasjoner kan påvirke funksjonen, strukturen eller løseligheten av HGD. I sjeldne tilfeller kan denne genetiske lidelsen overføres på en autosomal dominerende måte; i disse tilfellene vil andre defekter i andre gener sannsynligvis være ansvarlige.

Epidemiologi

Alcaptonuria er en sjelden sykdom som er utbredt over hele verden. Forekomsten av alkaptonuri i verden er 1 av 100 000–250 000 mennesker. Alcaptonuria rammer like mange menn og kvinner, selv om symptomene har en tendens til å utvikle seg tidligere og bli mer alvorlige hos menn.

Patofysiologi

Homogentisinsyreoksidase er involvert i metabolismen av tyrosin og fenylalanin. Tyrosin er hovedsakelig nødvendig for visse funksjoner som melanin, hormon og noen proteiner, men de fleste av dem brukes ikke og produserer til slutt acetoacetat og malat. Ved alkaptonuri kan homogentisat-1,2-dioxygenase (HGD) ikke danne 4-maleylacetoacetat fra homogentisic acid; Derfor stiger nivået av homogentisinsyre i blodet 100 ganger enn normalt, selv om nyrene skiller ut en stor mengde. HGD omdannes til benzokinoneddiksyre, som produserer polymerer som matcher hudpigmentet melanin. De akkumuleres i kollagen. Denne deponeringsprosessen kalles ochronose. Innskudd av okkronotisk pigment binder seg til bindevevet i forskjellige organer, noe som fører til ødeleggelse av ledd, ventiler og intima i blodårene.

Patologiske effekter av ochronose inkluderer leddgikt, økt forekomst av utdanning nyrestein, prostata, galleblære, brudd på muskler, sener og leddbånd.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på de følgende sykdommene kan være lik de hos alkaptonuri. Sammenligninger kan være nyttige for differensialdiagnose.

Ochronosis kan også oppstå som en reversibel ervervet tilstand som ikke er forbundet med alkaptonuri. I slike tilfeller skyldes okkronose eksponering for forskjellige stoffer, inkludert benzen, fenol og trinitrofenol. Folk har også utviklet okronose etter å ha tatt visse medisiner i lang tid, inkludert antimalarialmedikamentet Atabrin®, hudlettemidlet hydrokinon eller antibiotikumet minocyklin. Langsiktig bruk av karbolsyreforbindelser, som kan brukes til å behandle kroniske hudsår, kan også forårsake okkronotiske hudforandringer.

Ledd- og ryggsymptomer forbundet med alkaptonuri kan etterligne de som er forbundet med andre medisinske tilstander, for eksempel leddgikt, ankyloserende spondylitt og artrose.

Diagnostikk

Diagnosen alkaptonuri stilles etter å ha identifisert de karakteristiske symptomene, en detaljert pasienthistorie, en grundig klinisk evaluering og forskjellige spesialiserte tester. Å finne et signifikant økt nivå av homogentisinsyre i urinen indikerer alkaptonuri. Sykdom bør mistenkes hos personer med mørk urin. Siden noen mennesker med alkaptonuri ikke har mørk urin, kan det imidlertid være tilrådelig å utelukke sykdommen hos alle mennesker med slitasjegikt, spesielt de som utvikler symptomer tidlig.

- Analyser og visualisering.

En økt mengde homogentisinsyre i urinen kan påvises ved gasskromatografi-massespektrometri. En rekke avbildningsteknikker kan brukes for å bestemme tilstedeværelsen og omfanget av ledd og ryggrad involvering eller aorta eller mitralventil involvering.

Molekylær genetisk testing som kan påvise mutasjoner i et gen HGDtilgjengelig på klinisk basis. Imidlertid er denne undersøkelsen ikke nødvendig for å bekrefte diagnosen.

Ekkokardiografi kan anbefales for personer over 40 for å identifisere potensielt hjerte komplikasjoner som forstørrelse av aorta, forkalkning eller oppstøt av aorta eller mitral ventiler. Med ekkokardiografi reflekteres lydbølger fra hjertet (ekko), slik at leger kan studere hjertefunksjon og bevegelse.

Computertomografi (CT) kan anbefales for å oppdage forkalkning av kranspulsårene.

Behandling

Behandling for alkaptonuri retter seg mot de spesifikke symptomene som hver person har. Pasienter med alkaptonuri får ofte antiinflammatoriske legemidler for å behandle leddsmerter. I alvorlige tilfeller kan sterkere medisiner anbefales. Smertebehandling er skreddersydd for hver enkelt persons individuelle tilfelle og krever langsiktig oppfølging og justering.

Noen mennesker med alkaptonuri kan dra nytte av fysioterapi og ergoterapi for å opprettholde styrke og fleksibilitet i muskler og ledd. Genetisk rådgivning kan være gunstig for de berørte og deres familier.

Noen med alkaptonuri krever kirurgi. Omtrent halvparten av pasientene med alkaptonuri vil trenge hofte-, kne- eller skuldererstatning, ofte i alderen 50-60 år. Det er uvanlig at folk krever kirurgi i ryggraden, inkludert fusjon og / eller fjerning av plater. Kirurgi for å erstatte aorta- eller mitralventilen kan også være nødvendig. I noen tilfeller kan kroniske og smertefulle nyre- eller prostata -steiner kreve kirurgi eller forebyggende behandling.

Kostholdsrestriksjoner er vanligvis ineffektive. En streng begrensning av proteininntaket er nødvendig, noe som er vanskelig for mennesker å opprettholde over lang tid. I tillegg kan en langsiktig alvorlig begrensning av proteininntak være forbundet med komplikasjoner.

Hos eldre barn og voksne har høye doser vitamin C også blitt brukt til å behandle alkaptonuri fordi vitamin C hemmer akkumulering og avsetning av homogentisinsyre. Imidlertid har langvarig bruk av vitamin C generelt vist seg å være ineffektiv, og det er ingen klare kliniske studier om effektiviteten.

Aktiviteter som gir betydelig fysisk belastning på ryggraden og leddene, for eksempel intens sport eller anstrengende fysisk arbeid, bør unngås.

Prognose

Sykdommen påvirker ikke forventet levealder. Det har imidlertid en betydelig innvirkning på pasientens livskvalitet; for eksempel har mange pasienter opplevd symptomer som søvnmangel, smerter og kortpustethet. Disse funksjonene begynner i det fjerde tiåret av livet.

Komplikasjoner

• Kalkifisering av ørebrusk;
• Kalkifisering av korsryggen;
• Alvorlig leddgikt;
• Brudd på sener og leddbånd;
• Ankylose;
• Amyloidose;
• Aorta eller mitral valvulitt.