Bloom syndrom: hva er det, årsaker, symptomer, behandling, prognose

Hva er Bloom syndrom?

Bloom syndrom, også kalt Bloom-Torre-Macheikik syndrom eller medfødt telangiektatisk erytem, er en sjelden genodermatose preget av genomstabilitet og en disposisjon for utvikling av ulike typer kreft. Bloom syndrom er forårsaket av mutasjoner i et gen BLM, som induserer dannelsen av et unormalt DNA -helikaseprotein. De mest bemerkelsesverdige tegnene inkluderer svangerskapssvikt prenatal, mild immunsvikt, overdreven lysfølsomhet med lupuslignende hudskader i ansiktet, diabetes type 2 og hypogonadisme. Den økte risikoen for ondartede neoplasmer i Blooms syndrom fører til redusert levealder og en økning i patologiske lesjoner hos pasienter.

Tegn og symptomer

Det mest konsistente kliniske tegnet på Bloom syndrom, sett på alle stadier av livet, er dårlig vekst, noe som påvirker høyde, vekt og hodeomkrets. Dette vekstunderskuddet begynner før fødselen, og det berørte fosteret er vanligvis mindre enn normalt for svangerskapsalderen. Gjennomsnittlig fødselsvekt for syke gutter er 1760 g (rekkevidde 900–3189 g), og for jenter - 1754 g (rekkevidde 700–2892 g). Imidlertid er kroppens proporsjoner normale. Gjennomsnittlig høyde for voksne mannlige og kvinnelige pasienter er henholdsvis 149 cm (rekkevidde 128–164 cm) og 138 cm (område 115–160 cm).

Selv om utseendet til mennesker med lidelsen kan skilles fra friske mennesker i samme alder og størrelse, spedbarn og voksne med Bloom syndrom har vanligvis et tydelig smalt hode og ansikt, men har normale proporsjoner kropp. På grunn av tynnet subkutant fett kan nesen og / eller ørene stikke ut. Til tross for svært liten hodeomkrets, har de fleste pasientene normale intellektuelle evner.

Flere detaljer om symptomene er skrevet nedenfor i delen "Historie og fysikk"..

Fører til

Blooms syndrom er en sjelden autosomal recessiv lidelse av kromosomal ustabilitet. Lidelsen skyldes mutasjoner i et gen BLMligger på 15q26.1. Gene BLM koder for BLM -helikase, som danner et kompleks med to andre proteiner, DNA topoisomerase IIIα og RMI. Genmutasjoner BLM forårsake feil under DNA -replikasjon og føre til flere kromosomale omorganiseringer og sammenbrudd. Som et resultat av den høye graden av genomstabilitet har personer med Bloom syndrom økt risiko for å utvikle ondartede neoplasmer.

Epidemiologi

Bloom syndrom er ekstremt sjeldent i de fleste populasjoner, med bare 281 pasienter i Bloom syndromregisteret fra 2018. Det ble oftest beskrevet blant den Ashkenazi jødiske befolkningen. De står for 25% av de berørte menneskene over hele verden (omtrent 1% av Ashkenazi -jødene bærer BLMAsh -mutasjonen). Det er omtrent 170 tilfeller rapportert i USA. Lidelsen er mer vanlig hos barn hvis foreldre er slektninger i blod enn i befolkningen generelt. Det er en liten overvekt av menn.

Patofysiologi

Gene BLM koder for RecQ helicase, RECQL3, ellers kjent som Bloom syndrom protein. Helikaser slapper av dobbeltstrenget og flerstrenget DNA eller RNA under replikasjon og transkripsjon. Spesielt fungerer RECQ -helikasefamilien som verge for genomet, og opprettholder DNA -stabilitet som svar på replikativ, transkripsjonell og telomerisk stress. Denne familien av helikaser er sterkt konservert i alle arter; det er fem RECQ-lignende (RECQL) helikaser hos pattedyr. Av de fem helikasene RECQL var tre assosiert med progeroid og / eller kreftfremkallende sykdommer hos mennesker. Disse inkluderer Blooms syndrom, Werners syndrom og Rothmund-Thomson syndrom med mutasjoner i BLM, WRN og RECQL4 henholdsvis. Muterte RECQL -helikaser har skadelige genomiske effekter på grunn av dysregulering av avvikling av DNA. Spesielt hos pasienter med Blooms syndrom øker frekvensen av søsterkromatidutvekslinger 10 ganger. I tillegg understreker overvekten av kromosomale brudd og omorganiseringer i Blooms syndrom ytterligere den viktige funksjonen til RECQL -helikaser i genomregulering.

Histopatologi

Bloom syndrom histopatologi etterligner ofte lupus erythematosus. Det er en uttalt vakuolær grense med degenerasjon av basal kondensering, sletting av retikulære rygger og blokkering av follikler. En fortykkelse av kjellermembranen kan eller ikke bli lagt merke til. I dermis er det en moderat overfladisk infiltrasjon av lymfocytter, hovedsakelig T-lymfocytter. Kapillær dilatasjon er også tilstede i papillærhuden. Direkte immunfluorescens viser uspesifikke IgM -forekomster langs kjellermembranen på den berørte huden.

Diagnostikk

- Historie og fysikk.

Personer med Bloom syndrom har alvorlig prenatal og postnatal veksthemming, mikrocefali og karakteristiske ansiktstrekk (kjølende form, hypoplasi av det zygomatiske beinet, utstående neser og utstående ører). En høy stemme og fravær av de øvre laterale fortennene er også ofte tilstede. Foreldre til barn med Blooms syndrom søker ofte medisinsk hjelp på grunn av den lille staturen til barnet med en proporsjonal kroppsstørrelse. Derfor blir disse barna ofte feilaktig diagnostisert med dvergisme.

Hudfunksjoner inkluderer lysfølsomhet og det karakteristiske lupuslignende utslettet på kinnbeina. Erytematøse lesjoner forårsaket av UV -stråling kan på samme måte forekomme i andre områder utsatt for sollys, for eksempel underarmer og rygg i hendene. Telangiectasias og poikiloderma forekommer tidlig i det første eller andre leveåret som respons på soleksponering. Små klynger av telangiektaser dukker ofte opp i utslett og øyehud. Andre hudtegn inkluderer sprekker i munnen, melkeflekker og veldefinerte fokaler for dyskromi (hypo- og hyperpigmentering).

Andre avvik inkluderer hypogonadisme, mannlig infertilitet, for tidlig overgangsalder hos kvinner, psykisk utviklingshemming og ikke-insulinavhengig diabetes med en sen start. Pasientene er lett immunkompromitterte, noe som resulterer i et tilbakevendende gjennomsnitt mellomørebetennelse og synopulmonale infeksjoner i barndommen. Dette skyldes lavere nivåer av plasmaimmunoglobuliner, inkludert IgA, IgM og noen ganger IgG. I barndommen på grunn av oppkast, diaré og gastroøsofageal refluks kan være alvorlig dehydrering. Refluks aspirasjon kan øke sykelighet lungebetennelse og utviklingen av kronisk lungesykdom hos disse pasientene. Lungesvikt Er den nest største dødsårsaken i denne befolkningen.

Pasienter med Blooms syndrom har en høy predisposisjon for ulike ondartede neoplasmer. Nesten 50% av pasientene med Bloom syndrom vil bli diagnostisert med kreft på et eller annet tidspunkt i livet. Tumorutvikling skjer i gjennomsnitt i en tidligere alder enn i befolkningen generelt. Pasienter kan ha flere, uavhengige primære kreftformer av forskjellige typer og steder. Medianalderen ved kreftdiagnose er 23 år, og død skjer vanligvis før 30 år. Leukemier (myeloid eller lymfoide) og ikke-Khodkin lymfomer er den vanligste kreftformen i de to første tiårene av livet (gjennomsnittsalder 20 år). Lymfomer forekommer 150–300 ganger oftere enn i en frisk befolkning. Dessverre vil 10% av pasientene utvikle en annen ondartet neoplasma. Disse kan inkludere lungekreftmage -tarmkanalen (spesielt tykktarmskreft), bryst, lever, hud (basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom), osteosarkom, retinoblastom og hjernesvulster. Komplikasjoner av ondartede neoplasmer er hovedårsaken til døden.

- Analyserer.

Hvis det er klinisk mistanke, bekreftes diagnosen Blooms syndrom med cytogenetisk analyse som viser et økt antall søsterkromatidutvekslinger eller quadriradial konfigurasjoner i lymfocytter, eller fibroblaster. Målrettet mutasjonsanalyse kan også utføres. Genetisk og prenatal testing anbefales for populasjoner av høyrisikobærere.

Laboratorietester inkluderer et komplett blodtall med et differensialtall på lave normale lymfocytter. Disse pasientene har ofte høyere minne -effektor T -celler, men lavere B -celler. Plasmanivåene av IgM, IgA og noen ganger IgG reduseres.

Behandling

En tverrfaglig tilnærming er spesielt viktig i behandlingen av disse pasientene. På grunn av sjeldenheten til denne tilstanden og dens kompleksitet, er det ingen enighet om behandling eller behandling. I den nyfødte perioden må væskeinntaket være strengt kontrollert for å forhindre livstruende dehydrering. Gastrostomirørtilskudd kan være nyttig for å forhindre dehydrering og underernæring, men ser ikke ut til å forbedre lineær vekst. Administrasjon av veksthormon ser ut til å være ineffektiv for å øke veksten eller veksten hos en voksen. I tillegg kan det øke risikoen for å utvikle en svulst. Passende antibiotika brukes til å behandle infeksjoner. Immunoglobulinerstatningsterapi kan brukes hos pasienter med betydelig immunsvikt. For behandling av diabetes mellitus er det nødvendig med nøye tilsyn av en endokrinolog.

Ifølge en studie bør hematologisk screening for ondartede neoplasmer hos barn unngås på grunn av mangel på prognostiske fordeler ved tidlig diagnose. Tidlig kirurgisk fjerning av karsinomer er imidlertid gunstig for voksne, så det anbefales at du blir screenet årlig for bryst-, livmorhalskreft- og tykktarmskreft. På grunn av den høye risikoen for kromosomal ruptur, bør eksponering for stråling minimeres. For screening og diagnose av kreft bør magnetisk resonansavbildning og ultralyd brukes i stedet for computertomografi og radiografi. På grunn av risikoen for økt toksisitet, kan kjemoterapeutiske midler trenge dosejustering. Spesielt har 5-fluorouracil vist seg å indusere høyere nivåer av DNA-fragmentering. Strålebehandling bør unngås. Protonstrålebehandling har vist seg å være et tryggere alternativ til strålebehandling.

Prognose

Mange pasienter med Bloom syndrom overlever til voksen alder. Gjennomsnittlig dødsalder er 26 år, oftest på grunn av komplikasjoner av en ondartet neoplasma. Den nest vanligste dødsårsaken er kronisk lungesykdommer.

Komplikasjoner

Pasienter utvikler ofte alvorlig benmargsdepresjon og toksisitet, selv med reduserte doser cellegift og stråling. Følgelig er ondartede neoplasmer svært vanskelige å behandle; selv om protonstrålebehandling har hatt en viss suksess. Imidlertid dør selv pasienter i remisjon av kreft ofte av komplikasjoner forårsaket av lungebetennelse, kronisk lungesykdom, leversykdom eller sepsis.