Carcinoid syndrom: hva er det, tegn, behandling, prognose

Hva er karsinoidsyndrom?

Karsinoid syndrom refererer til en gruppe symptomer forårsaket av systemisk frigjøring av forskjellige typer humorale faktorer, for eksempel som polypeptider, biogene aminer og prostaglandiner, hovedsakelig fra godt differensierte nevroendokrine svulster. Tidligere var vel differensierte nevroendokrine svulster kjent som karsinoide svulster. Nevroendokrine svulster stammer fra enterokromaffinceller som er allestedsnærværende i kroppen vår. Det er rapportert at bare omtrent 10% av nevroendokrine svulster resulterer i karsinoidsyndrom.

Tegn og symptomer

Karsinoidsyndrom forekommer i omtrent 10% av karsinoide svulster og oppstår når vasoaktive stoffer fra svulster kommer inn i systemisk sirkulasjon, og unngår ødeleggelse av leveren. Hvis den primære svulsten er fra mage -tarmkanalen (derav frigjøring av serotonin til leverportal sirkulasjon), carcinoid syndrom oppstår vanligvis ikke før sykdommen har utviklet seg nok til å undertrykke leverens evne til å metabolisere frigitt serotonin.

• Rødhet: Det viktigste kliniske tegnet er rødme i huden, vanligvis i hode og øvre bryst.
• Diaré: Kan være assosiert med magekramper. Dette symptomet er assosiert med virkningen av serotonin, histamin og gastrin.
• Magesmerter: stammer fra hepatomegali, obstruksjon av tynntarmen eller mangel på oksygen i tynntarmen.
• Bronkospasme, som kan være forårsaket av histamin eller serotonin, påvirker omtrent 15% av pasientene med karsinoidsyndrom og ledsages ofte av rødhet i huden, nysing og kortpustethet.
• Karsinoid hjertesykdom: 19% til 60% av pasientene med karsinoid syndrom utvikler karsinoid hjertesykdom. Serotonin forårsaker fibrose i de høyre hjerteklaffene, spesielt tricuspidalklaffen.

Årsaker

Karsinoidsyndrom er oftest forårsaket av nevroendokrine svulster i midttarmen som metastaserer i leveren. Nevroendokrine svulster i fremre og bakre tykktarm forårsaker også sjelden karsinoidsyndrom. Nevroendokrine svulster forekommer oftest i mage -tarmkanalen (ca. 70%) og deretter i luftveiene (ca. 25%). Nevroendokrine svulster forekommer sjelden i andre områder som eggstokkene, testiklene og nyrene.

Epidemiologi

Nevroendokrine svulster er relativt sjeldne svulster. Som nevnt ovenfor resulterer bare omtrent 10% av nevroendokrine svulster i karsinoidsyndrom. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Programme er en kilde til epidemiologisk informasjon om forekomst og overlevelse av kreft i USA), forekomsten av nevroendokrine svulster i ikke-bukspyttkjertelsonen, justert for alder, er 4,7 per 100 000. Forekomsten av nevroendokrine svulster øker. Forekomsten av nevroendokrine svulster, inkludert ikke-bukspyttkjertel og bukspyttkjertelen, økte fra 1,09 til 5,25 per 100 000 mellom 1973 og 2004 (ifølge SEER). Denne økningen i sykelighet de siste tiårene skyldes trolig en økning i antall endoskopiske og radiobildende studier. Forekomsten avhenger av kjønn og rase. Nyere data viser at forekomsten av nevroendokrine svulster er høyere hos svarte menn enn hos europeere (6,46 mot 4,6 per 100 000). Forholdet mellom forekomst av svulster hos menn og kvinner er nesten det samme, hos menn er det litt høyere. Gjennomsnittsalderen ved diagnose av nevroendokrine svulster er 55 til 60 år.

Patofysiologi

Patofysiologien til karsinoidsyndrom er basert på det faktum at biologisk aktive aminer og peptider kommer inn i systemisk sirkulasjon og rømmer fra første -pass -metabolismen i leveren. Vanligvis inaktiveres disse biologisk aktive produktene i leveren. Imidlertid, i tilfeller av nevroendokrine svulster med levermetastaser, kommer disse biologisk aktive produktene enten direkte inn i systemisk sirkulasjon eller blir ikke inaktivert på grunn av leverdysfunksjon.

Mindre vanlig kan carcinoid syndrom forekomme uten levermetastaser under tilstander som en primær tarmsvulst med utbredt metastaser i retroperitoneale lymfeknuter, eggstokktumor eller bronkialkarsinoid, som frigjør bioaktive aminer direkte til systemiske blodstrøm.

Nevroendokrine svulster skiller ut omtrent 40 typer biologisk aktive aminer og peptider. De vanligste er serotonin, histamin, takykininer, kallikrein og prostaglandiner. De fleste av de kliniske manifestasjonene er forbundet med serotonin, som er et sluttprodukt av tryptofanmetabolisme.

Vanligvis blir kun 1% av tryptofan omdannet til serotonin. Imidlertid, når det gjelder nevroendokrine svulster, metaboliseres opptil 70% av tryptofan til serotonin. Serotonin gjennomgår oksidative reaksjoner som fører til dannelse av 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) via aldehyddehydrogenase, som deretter skilles ut i urinen.

Serotonin forårsaker økt motilitet og overdreven sekresjon av mage -tarmkanalen, noe som fører til diaré. Siden det meste av tryptofan er dirigert til serotoninveien av nevroendokrine svulster, fører dette til mangel på tryptofan, som er nødvendig for syntesen av niacin. Derfor resulterer niacinmangel i pellagra, som manifesteres av triaden dermatitt, demens og diaré. Prostaglandiner er også involvert i å øke tarmmotilitet og væskesekresjon i mage -tarmkanalen, noe som forårsaker diaré.

Karsinoide svulster i forut og lunger mangler det aromatiske L-aminosyredekarboksylase-enzymet, som metaboliserer 5-hydroksytryptofan til serotonin. Karsinoide svulster i lungene og forut produserer således ikke serotonin. På den annen side produserer hindgut neuroendokrine svulster vanligvis ikke bioaktive hormoner.

Lungekarsinoide svulster produserer først og fremst histamin, som kan forårsake atypisk rødme og kløe. Takykininer (stoff p, neurokinin A, neuropeptid k) er også ansvarlige for erytem på grunn av deres vasodilaterende virkning.

Diagnostikk

For en viss grad av klinisk mistanke er den mest nyttige første testen bestemmelse av nivået av 5-hydroksyindoleddiksyre, sluttproduktet av serotoninmetabolisme, i daglig urin. Pasienter med karsinoidsyndrom skiller vanligvis ut mer enn 25 mg 5-HIAA per dag.

- Visualiseringsstudier.

For lokalisering av både primære lesjoner og metastaser er den innledende bildemetoden oktreoskan, der merket indium-111 somatostatinanaloger (oktreotid) brukes i scintigrafi for å oppdage svulster som uttrykker reseptorer somatostatin. Median påvisningshastighet med oktreoskan er omtrent 89%, i motsetning til andre bildeteknikker som computertomografi (CT) og MR, med en deteksjonshastighet på omtrent 80%. Gallium-68 merkede somatostatinanaloger som 68Ga-DOTA-oktreotat (DOTATATE) utført på en PET / CT-skanner er bedre enn konvensjonell oktreoskan.

Vanligvis viser CT-skanninger arachnoid / krabbe-lignende endringer i mesenteriet på grunn av fibrose forårsaket av frigjøring av serotonin. PET / CT med 18F-FDG, som måler økt glukosemetabolisme, kan også hjelpe til med å lokalisere karsinoide lesjoner eller vurdere metastaser. Kromogranin A og blodplate serotonin er forhøyet.

Transthorakisk ekkokardiogram viser ventiltykkelse og redusert ventilmobilitet. Cardiac MR er nyttig for å vise ventrikelenes anatomi og funksjon.

- Lokalisering av svulsten.

Svulstlokalisering kan være ekstremt kompleks. Svelging av barium og påfølgende undersøkelse av tarmene kan noen ganger vise hevelse. Nylig har kapselvideoendoskopi blitt brukt til å lokalisere svulsten. Laparotomi er ofte den endelige måten å lokalisere svulsten på. Octreoscan er en annen form for tumorlokalisering. Indium-111 injiseres i en vene hvor svulster tar opp indium-111 radionuklidet og blir synlige på skanneren. Bare svulstene tar opp somatostatinsubstansen indium-111, noe som gjør skanningen effektiv.

Behandling

Det finnes forskjellige behandlinger for karsinoidsyndrom, som inkluderer somatostatinanaloger, terapeutisk terapi rettet mot lever, kirurgisk fjerning i de tidlige stadiene av lavgradige nevroendokrine svulster og kjemoterapi for behandling av dårlig differensierte nevroendokrine svulster eller ildfaste karsinoid syndrom.

Kirurgi spiller en viktig rolle i behandlingen av karsinoidsyndrom med eller uten metastaser. Hvis det er mulig, bør du alltid vurdere kirurgisk reseksjon av primærsvulsten samt nodal- og levermetastaser for å redusere tumorbyrden.

- Medisinsk ledelse.

To somatostatinanaloger er tilgjengelige for medisinsk behandling: oktreotid og lanreotid. Somatostatin er et aminosyrepeptid som er et hemmende hormon som syntetiseres av parakrinceller som finnes i mage -tarmkanalen. Det hemmer frigjøring av de fleste endokrine hormoner fra mage -tarmkanalen. Omtrent 80% av nevroendokrine svulster har somatostatinreseptorer. Bruk av en somatostatinanalog hemmer frigjøring av biogene aminer, noe som resulterer i kontroll av symptomer som hetetokter og diaré.

Octreotide er tilgjengelig som en kortvirkende subkutan injeksjon, samt et depot for intramuskulær injeksjon (Sandostatin® LAR), som kan administreres månedlig. Pasienter bør begynne med 20–30 mg IM hver fjerde uke og kan trenge å øke dosen gradvis. Korttidsvirkende oktreotid kan brukes hos pasienter med alvorlige eller ildfaste symptomer.

Lanreotide er et langtidsvirkende legemiddel (depot somatulin) som administreres i en dose på 60 til 120 mg hver fjerde uke. Den har samme styrke som oktreotid.

Begge somatostatinanalogene gir symptomlindring hos 50–70% av pasientene og biokjemiske responser hos 40–60% av pasientene. Mange studier har vist at oktreotid og lanreotid også hemmer tumorcelleproliferasjon.

De vanligste bivirkningene forbundet med somatostatinanaloger er kvalme, oppblåsthet og steatoré forårsaket av malabsorpsjon i bukspyttkjertelen. Bukspyttkjertelenzymtilskudd hjelper vanligvis med å lindre uønskede symptomer. På grunn av redusert motorikk og sammentrekning galleblære på grunn av den hemmende effekten av somatostatin, risikerer pasienter å utvikle gallesediment og gallestein.

- Kirurgi.

Hos pasienter med nevroendokrine svulster i bronkiene med karsinoidsyndrom diagnostisert på et tidlig stadium, fører kirurgisk reseksjon av svulsten til en fullstendig kur av karsinoidsyndromet. Hos pasienter med kirurgisk resekterbare levermetastaser, kirurgisk reseksjon eller delvis hepatektomi forbedres symptomene. Det har blitt rapportert at hos pasienter med alvorlig svulstbyrde og omfattende metastatisk sykdom palliativ cytoreduktiv kirurgi eller kirurgi for å fjerne svulsten forbedrer symptomer, sykelighet og dødelighet. Selektiv cholecystektomi kan også foreslås under operasjonen for å forhindre dannelse forekomster av galdeveier og dannelse av gallestein, som kan oppstå ved analog behandling somatostatin. Endoskopisk reseksjon av tidlige nevroendokrine svulster i mage og endetarm (mindre enn 1 cm) kan føre til fullstendig gjenoppretting fra karsinoidsyndrom.

Hos pasienter med nevroendokrine hjertesvulster med alvorlig tricuspid -oppstøt, kan tricuspidventilutskifting redusere dødeligheten.

En pasient som ikke er en kandidat for kirurgi, men har en høyere svulstbyrde, spesielt med levermetastaser, transarteriell kjemoembolisering.

- Ildfaste symptomer.

Følgende terapialternativer er tilgjengelige for en pasient med ildfaste symptomer:

1. Ytterligere doser av kortvirkende oktreotid eller hyppigere depotdoser av oktreotid eller lanreotid (hver tredje uke i stedet for hver fjerde uke).
2. Telotristat: En oral tryptofanhydroksylasehemmer som nylig ble godkjent for behandling av karsinoidsyndrom for bruk i kombinasjon med somatostatinanaloger for å kontrollere diaré. Det er foreskrevet i en dose på 250 mg 3 ganger daglig med måltider.
3. Interferon: Interferon alfa kan brukes hos en pasient som ikke reagerer på en somatostatinanalog. Interferon virker ved å stoppe cellesyklusen i tumorceller, stimulere T -celler og hemme tumorcelleangiogenese, noe som resulterer i tumornekrose.
4. Antidiarrhealer som loperamid, lomotil, kolestyramin (spesielt for de som har hatt tarmkirurgi).
5. Systemisk terapi. Den vanligste cytotoksiske kjemoterapien som brukes for karsinoidsyndrom er everolimus, som er en mTOR -hemmer. Everolimus har vist seg å forbedre symptomene ved å øke clearance av 5-HIAA, men studier har ikke vist noen forbedring i sykdomsfri overlevelse.
6. Radioligandterapi med peptidreseptorer for levering av målrettet stråling til svulster som uttrykker somatostatinreseptoren.

- Forebygging og behandling av karsinoidkrisen.

Karsinoid krise: Pasienter med karsinoidsyndrom kan oppleve alvorlig hemodynamisk ustabilitet på grunn av alvorlige akutte angrep av vedvarende hyperemi med bronkospasme og hypotensjon. Faktorer som kan utløse en karsinoid krise er beroligende midler, bedøvelsesmidler, katekolaminer, kirurgi og tumornekrose. Dette skyldes den plutselige frigjøringen av den overveldende mengden vasoaktive forbindelser.

Hos alle pasienter med metastaser bør daglige 5-HIAA-nivåer i urinen bestemmes. Med en økning bør oktreotid foreskrives profylaktisk. Hos pasienter med fungerende svulster eller med levermetastaser er preoperativ administrering av oktreotid fra 300 til 500 μg IM / obligatorisk for å forhindre karsinoidkrise. Ytterligere dosering kan være nødvendig under operasjonen. Adrenerge blodtrykksregulerende midler, som kan ha en paradoksal effekt, bør unngås.

Hvis det oppstår en karsinoid krise, bør oktreotid 500–1000 mcg gis intravenøst ​​som en bolus etterfulgt av kontinuerlig infusjon i en dose på 50–200 mcg / time. Ved intraoperativ hypotensjon bør kalsium og katekolaminer unngås, da de svekker frigjøring av mediatorer fra svulsten.

- Ekkokardiogram anbefalinger.

Pasienter med en signifikant økning (mer enn fem ganger øvre normalgrense) serum serotonin / 5-HIAA i urin, tegn og symptomer på karsinoid hjertesykdom, eller hvis en større operasjon er planlagt, bør den utføres ekkokardiogram.

Prognose

Prognosen varierer fra pasient til pasient. Det varierer fra 95% 5-års overlevelse for lokal sykdom til 80% 5-års overlevelse for pasienter med levermetastaser. Median overlevelsestid siden starten av oktreotidbehandling har økt til omtrent 12 år.