Hypogammaglobulinemi: hva er det, årsaker, symptomer, behandling, prognose

Hva er hypogammaglobulinemi?

Hypogammaglobulinemi Er en sykdom forårsaket av lave nivåer av serumimmunoglobulin eller antistoffer. Immunglobuliner er hovedkomponentene i det humorale immunsystemet og er i stand til å gjenkjenne antigener, utløse en biologisk respons og eliminere smittekilden. Hypogammaglobulinemi er den vanligste primære immunsviktlidelsen som rammer de fleste immunkompromitterte pasientene. Lidelsen kan diagnostiseres i barndommen eller i voksen alder. Utbruddet skjer vanligvis i det andre eller tredje tiåret av livet; Imidlertid kan kliniske tegn på primær hypogammaglobulinemi forekomme i alle aldre. Kliniske manifestasjoner er sjeldne, men har blitt rapportert hos pasienter over 50 år.

Tilstanden disponerer barn og voksne for tilbakevendende infeksjoner, allergier, neoplasmer og autoimmune sykdommer. Tidligere klinisk bevis antydet at disse lidelsene utvikler seg i løpet av barndommen, men de er nå stadig mer sett hos voksne. Vanlig variabel immunsvikt (CVID) er ofte årsaken til hypogammaglobulinemi hos voksne og X-bundet

agammaglobulinemi (CSA) er den vanligste i den pediatriske populasjonen.

Symptomer og tegn

Hypogammaglobulinemi er vanligvis preget av en historie med tilbakevendende, kroniske eller atypiske infeksjoner. Disse infeksjonene inkluderer, men er ikke begrenset til: bronkittørebetennelse (otitis), hjernehinnebetennelse, lungebetennelse, bihulebetennelse (bihulebetennelse) og hudinfeksjoner. Slike infeksjoner kan potensielt skade organer, noe som kan føre til alvorlige komplikasjoner. Andre symptomer på hypogammaglobulinemi inkluderer kronisk diaré og komplikasjoner etter å ha mottatt levende vaksiner. Noen av symptomene på kronisk skade kan være forbundet med tilbakevendende infeksjon. For eksempel, dyspné, kronisk hoste og sputumproduksjon kan indikere tilstedeværelse av bronkiektase. Bihulebetennelse, neseutslipp og postnasal utslipp kan indikere tilstedeværelse av kronisk bihulebetennelse. Diaré og steatoré kan indikere malabsorpsjon.

Hos spedbarn med forbigående neonatal hypogammaglobulinemi (THN) manifesterer symptomene seg vanligvis gjennom 6-12 måneder etter fødselen, med symptomer som vanligvis inkluderer hyppige ørebetennelser, bihulebetennelser og lungene. Andre symptomer inkluderer luftveisinfeksjoner, matallergier, dermatitt, urinveisinfeksjon og infeksjoner i mage -tarmkanalen.

Årsaker og risikofaktorer

Hypogammaglobulinemi kan være primær eller sekundær. Primære immunsvikt skyldes genetiske lidelser og / eller kromosomavvik under utviklingen av immunsystemet. Sekundære årsaker er vanligvis forårsaket av en ekstern eller ervervet faktor, for eksempel å ta kortikosteroider eller immunsuppressive midler, ernæringsforstyrrelser, infeksjoner, kjemoterapi, ondartede neoplasmer, nefrotisk syndrom, andre metabolske sykdommer og farlige miljøforhold. Det er viktig å skille mellom primære og sekundære årsaker til hypogammaglobulinemi for å sikre passende behandling.

Kategorier av primære humorale immunsvikt inkluderer X-koblet agammaglobulinemi, OVID, syndrom hyper-IgM, selektiv / isolert mangel på immunglobulin (Ig) og forbigående hypogammaglobulinemi tidlig alder.

- X-koblet agammaglobulinemi (CSA) eller Brutons agammaglobulinemi.

Dette er den første primære immunsviktssykdommen med en identifisert genetisk årsak. Mutasjonen som er observert i Bruton tyrosinkinase (TKB) genet er en viktig komponent i pre-B celle modning. Dette resulterer i mangel på plasmaceller med lave Ig -nivåer og derfor mangel på humoristisk respons. Primær arv agammaglobulinemi er X-koblet, med de fleste mutasjoner som er familiære med flere autosomale recessive former.

- Generell variabel immunsvikt (OVID, variabel pan-hypogammaglobulinemi).

OVID er definert av immun dysfunksjon av B -celler, T -celler og dendritiske celler på grunn av nedsatt evne til B -celler til å differensiere til plasmaceller, noe som reduserer sekresjonen av immunglobuliner. Omtrent 25 til 50% av pasientene med AVID har en defekt i ett gen, noe som kan føre til molekylær mangler, epigenetiske endringer som påvirker genuttrykk, immuncelleavvik som f.eks gevinst apoptose B -celler og forstyrrelse av antistoffproduksjon. Genetiske defekter inkluderer mutasjoner i kjernen, cytoplasma eller celleoverflaten og kan være autosomalt dominerende eller recessive. En iboende B -celledefekt kan spille en rolle ved å involvere mutasjoner i CD19 ved 16p11.2, noe som resulterer i CD19 -mangel. Et annet identifisert gen er en transmembranaktivator, en kalsiummodulator og en cyklofilinligandinteraktor som påvirker modning av B -celler. OVID mangler i cyclofilin -interaktorliganden inkludert genet TACI ved 17p11.2, er en annen velkjent mutasjon. Defekter i tumornekrosefaktor (TNF / TNF) reseptorgenet er studert og er også implisert. Andre T -celledefekter med mutasjoner i ICOS, 2q33 (ICOS-mangelfull OVID), SH2DIA (ansvarlig for X-koblede lymfoproliferative syndromer), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-celle aktiverende faktor for tumornekrosefaktorreseptorfamilien) og 2 gener som koder for DNA-metyltransferase (DNMT3B og ZBTB24). Pasienter med OVID- og IgA -mangel har et felles genetisk grunnlag. OVID er vanlig hos pasienter med en 1. grad IgA-mangelfull slektning, og noen IgA-mangelfulle pasienter kan senere utvikle panhypogammaglobulinemi.

- forbigående hypogammaglobulinemi hos nyfødte (TGN).

Lidelsen er preget av hypogammaglobulinemi med tilstrekkelig antistoffrespons. Det observeres i løpet av de første tre til seks månedene av livet på grunn av forlengelsen av det fysiologiske lavere nivået av immunglobuliner. Ig-nivåene går tilbake til det normale ved 3 års alder hos de fleste barn (aldersgruppe 2-6 år). Årsaken er ukjent, men flere teorier har blitt foreslått, inkludert manglende evne til T -celler til å stimulere B -cellesyntese og antistoffer, undertrykkelse av mors IgG IgG -produksjon, lave nivåer av kritiske cytokiner og arvelig genetisk mutasjoner.

- Selektiv mangel på immunglobulin A (IgA).

Reduserte nivåer eller fullstendig fravær av IgA i både serum og sekretorisk form (IgA <10 mg / dL). B -celler er fenotypisk normale. Selektiv IgA -mangel har en autosomal dominant arv med variabelt uttrykk. Det har blitt rapportert at kromosomavvik og mutasjoner i JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 er en potensiell årsak til selektiv IgA -mangel. Hos pasienter som fikk medisiner som fenytoin, D-penicillamin, som utviklet OVID, ble sekundær IgA-mangel funnet. Det sees også under forhold som ataksi-telangiectasia. Infeksjoner som f.eks cytomegalovirusinfeksjon, Epstein-Barr-virus, rubella og toksoplasmosekan også forårsake forbigående IgA -mangel.

- Syndrom av hyper-IgM.

Det er en sjelden primær immunsviktforstyrrelse preget av normale eller forhøyede IgM -nivåer med reduserte nivåer av IgG, IgA og IgE, forårsaket av mutasjoner i gener på X -kromosomet og autosomale kromosomer som er ansvarlige for å bytte klasse B -celler fra IgM til andre klasser antistoffer. På X-kromosomet spiller genene til liganden CD40 (type 1 hyper-IgM syndrom) og NEMO (hovedmodulatoren for NF-KB, X-koblet hyper-IgM immunsvikt med ektodermal dysplasi) en aktiv rolle. Autosomal kromosomal skade observeres med 3 gener, inkludert aktiveringsindusert cytidindeaminase-gen (AID, hyper-IgM 2 type) på kromosom 12, uracil-DNA-glykosylasegenet (UNG, type 5 hyper-IgM) på kromosom 12 og CD40-genet (type 3 hyper-IgM) på kromosom 20.

Epidemiologi

Forekomsten av X-koblet agammaglobulinemi er omtrent 1 av 379 000 levendefødte (1 av 190 000 mannlige nyfødte) registrert i USAs register. Det er ingen data for Russland.

Av primære immunsvikt er den vanligste etter selektiv IgA -mangel den vanlige variabelen immunsvikt, som er kjent for å ha en høy prevalens på 1 av hver 10 000–50 000 levendefødte. OVID rammer 1 av 25 000 mennesker, med tegn på høyere forekomst hos nord -europeere. OVID i barns aldersgrupper manifesteres hovedsakelig etter puberteten, men hos alle pasienter med OVID har omtrent 25% sykdommen i barndommen eller ungdommen med en toppdiagnose på 8 år. Forholdet mellom mann og kvinne er omtrent 5: 3.

Forbigående neonatal hypogammaglobulinemi diagnostiseres vanligvis retrospektivt og dominerer hos menn med et forhold mellom mann og kvinne på 2: 1. Årsaken er ukjent.

Patofysiologi

Immunsystemet har potensial til å produsere flere typer antistoffer for å fjerne mange forskjellige antigener. Immunoglobuliner (Ig / Ig) er glykoproteiner produsert av plasmaceller, kjent som antistoffer, som er tilstede i ekstracellulær væske og serum. Det er forskjellige klasser av Ig som IgG med undertyper 1-4, immunglobulin A (IgA) med undertyper 1-2, IgM, IgD og IgE. Funksjonene og levetiden til underklasser varierer, noen lever i flere uker og andre i flere timer. Anti-smittsom immunitet reguleres primært av IgG, IgA og IgM.

Ig tung kjedeklasse bytte skjer raskt etter aktivering av modne naive B -celler. Dette fører til en bytte fra IgM- og IgD -ekspresjon til IgG, IgA eller IgE. Denne bytte av antistoffisotypen forbedrer deretter immunresponsen ved å fjerne patogenet som opprinnelig fremkalte den humorale responsen. Det er forskjellige mekanismer for anti-smittsom immunitet, for eksempel antigen-nøytralisering, aktivering klassisk komplementvei med bakteriedrepende effekt, antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og opsonisering med fagocytose. Under elektroforese av serumproteiner beveger Ig seg hovedsakelig i gamma -globuliner, og normale verdier bestemmes ut fra personens alder. De forskjellige kategoriene og deres patofysiologi er beskrevet nedenfor.

- X-koblet agammaglobulinemi (CSA) eller Brutons sykdom.

Bruton tyrosinkinasegenet (TKB / Btk -genet) er nødvendig for utvikling av modne B -celler. Mutasjoner i genet forårsaker lave nivåer av plasmaceller og immunglobuliner, noe som resulterer i liten eller ingen humoristisk respons. Dette kan forårsake mangel på immunglobuliner (hypogammaglobulinemi) eller fullstendig fravær av immunglobuliner (agammaglobulinemi).

- Generell variabel immunsvikt (OVID).

Defekte B -celler resulterer i lave plasmanivåer og derfor lave immunglobulinnivåer. Defekter i T-celler og dendritiske celler er tilstede, noe som forårsaker både humorale og cellemedierte svekkelser av immunresponsen. OVID bestemmes på grunnlag av aldersrelaterte nivåer av serum-IG, respons på immunisering (dårlig eller fraværende), fravær av dyp T-celle-immunsvikt og andre forhold immunsvikt.

- forbigående hypogammaglobulinemi hos nyfødte (TGN).

Forekommer etter 3-6 måneders levetid med lave nivåer av immunglobuliner på grunn av tilstedeværelsen av mors antistoffer som krysser morkaken. Dette indirekte induserer immunsuppresjon hos spedbarnet. I tillegg til IgG kan IgM og IgA også undertrykkes på dette stadiet. Hos de fleste barn går Ig -nivåene tilbake til det normale etter 3 år. Pasienter med TGN kan ha tilbakevendende infeksjoner eller ingen symptomer. Diagnosen kan være tilfeldig, mens andre årsaker diagnostiseres.

- Selektiv mangel på immunglobulin A (IgA).

Hoveddefekten er bytte av klassen av immunglobuliner. IgA-bærende B-lymfocytter kan ikke omdannes til plasmaceller som utskiller IgA. Hjelper T-celle mangler, nedsatt B-celle signalering og cytokin abnormiteter kan spille en rolle i produksjonen av defekte antistoffer. Blant annet er smittsom etiologi og medikamentmangel sekundære årsaker.

- Syndrom av hyper-IgM.

Det er en sjelden primær immunsviktlidelse med normale eller forhøyede M -immunglobuliner og reduserte G-, A- og E -immunglobuliner.

Diagnostikk

De diagnostiske kriteriene for hypogammaglobulinemi etablert av European Society for the Study of Immunodeficiencies krever en signifikant nedgang i konsentrasjonen av IgG, bestemt minst to standardavvik under gjennomsnittet for alder grupper. Rekkevidden for friske voksne er 8 til 12 g / L. I denne gruppen diagnostiseres hypogammaglobulinemi 2 standardavvik under gjennomsnittet med nivåer mindre enn 5 g / L.

Reduserte IgA- og IgM -isotyper ses også ofte med lave IgG -nivåer. IgM er det viktigste immunglobulinet, som er rikelig under den primære immunresponsen, men det er inneholdt i det intravaskulære rommet. IgG er mest utbredt i både de vaskulære og ekstravaskulære områdene og samhandler med forskjellige Fc -fragmenter på immunceller for å aktivere komplementveien. IgG -måling er nøkkelen i diagnosen hypogammaglobulinemi.

Behandling

Behandlingen inkluderer:

1. ​Unngå infeksjoner praktisere håndhygiene ved å drikke renset vann og gi tilstrekkelig åndedrettsvern.
2. Intravenøse immunglobuliner(IVIG). Erstatningsterapi med intravenøst ​​immunglobulin har begrensninger, siden det bare erstatter IgG, men ikke IgM eller IgA. Immunoglobulinnivået bør overvåkes hver 6. måned, og dosen bør justeres basert på IgG -produksjon og pasientvekt. Immunglobulinterapi er ikke indisert for THN eller tilstander med normale B -celler, men med abnormiteter i spesifikke antistoffer. Pasienter med høye IgG -nivåer og lett svekket vaksinasjonsrespons kan overvåkes nøye. Bivirkninger av IVIG -administrasjon kan variere fra inflammatoriske reaksjoner til sjeldne anafylaksi. Du kan også oppleve hodepine, akutt nyresvikt, hemolytisk anemi og nøytropeni. Pasienter som får IVIG bør screenes for å forhindre IgA -antistoffer anafylaktiske reaksjoner forårsaket av pasientens IgE -antistoffer mot IgA i IVIG -preparat hos pasienter med AVID eller IgA -mangel. Pasienter med IgA -mangel utvikler IgG -antistoffer normalt og trenger derfor ikke IVIG med> 99% IgG. IVIG -administrering til pasienter med IgA -mangel kan forårsake anafylaksi.
3. Antibiotika for aktive infeksjoner eller forebygging og overvåking av kronisk lungesykdommerforårsaket av tilbakevendende lungebetennelse.
4. Systemiske glukokortikoider kan brukes ved cytopeni, høye doser av IVIG og rituximab som et steroidsparende adjuvans har også vist seg å være gunstig.
5. Hematopoietisk stamcelletransplantasjonk kan også gjøres når du vurderer kostnaden og tilgjengeligheten av IVIG. Hvis det ikke er noen respons på behandlingen ovenfor, kan splenektomi vurderes.
6. Vaksinasjonsanbefalinger: sesonginfluensavaksine for høyrisikopasienter. Anbefalinger varierer avhengig av graden av antistoffmangel. Ved alvorlige mangler anbefales ikke levende svekkede vaksiner, men rutinemessig vaksinasjon med inaktiverte vaksiner som f.eks. influensa, HPV, miltbrann og rabies. Vaksinasjonsplanen for inaktiverte eller subenhetsvaksiner er den samme som for den generelle befolkningen med milde mangel på antistoffer, men det er viktig å avveie fordeler og mulig skade ved introduksjon av levende svekkede vaksiner av denne befolkning.
7. Barn med pågående synopulmonale symptomer trenger allergitest. De kan trenge allergitesting for å utelukke det astma eller allergiske utløsere som bidrar til disse symptomene.
8. Gjentatte ørebetennelser kan føre til sensorineural hørselstap og kreve audiologisk screening hørselsproblemer eller dårlige skoleprestasjoner.

Prognose

Prognosen bestemmes hovedsakelig av lungekomplikasjoner og ondartede neoplasmer. Antibiotisk bruk og IVIG -terapi har redusert dødeligheten av bakterielle infeksjoner. Tidlig intervensjon kan forsinke eller forhindre komplikasjoner, men omfanget av IgG -erstatning for å forhindre komplikasjoner er ikke klart.

THN -pasienter med lave IgM- og IgA -nivåer ble funnet å komme seg sakte, mens barn som ble ammet over lengre tid kom seg raskere. Hos pasienter med hyper-IgM syndrom er dødelighet sekundært til opportunistiske infeksjoner, ondartede neoplasmer og leversykdommer/ galdeveier.

Komplikasjoner

Lungekomplikasjoner kan føre til redusert levealder selv med tidlig påvisning av hypogammaglobulinemi. Hovedkomplikasjonen er utviklingen av bronkiektase, som forekommer hos omtrent 20% av pasientene med en historie med tilbakevendende infeksjoner. Dette kan føre til forverring av luftveissymptomer med økt bronkospasme, som manifesterer seg som obstruktiv og / eller restriktiv lungesykdom.

Periodisk høyoppløselig computertomografi anbefales for å overvåke lungens helse. En annen langsiktig komplikasjon er ondartet neoplasma, som vanligvis forekommer i det fjerde til femte tiåret av livet, som det anbefales å observere nøye. Administrering av høye doser intravenøse immunglobuliner på et tidlig stadium av sykdommen kan fremme et sunnere utfall og redusere lungekomplikasjoner.