Kallman syndrom: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er Kallman syndrom?

Kallman syndrom (Kalman syndrom, SK) er en medfødt form for hypogonadotrop hypogonadisme (HH), som manifesteres av hyposmi (redusert luktesans) eller anosmi (fullstendig tap av lukt). Denne nedgangen i gonadalfunksjon skyldes en svikt i differensiering eller migrasjon av nevroner som oppstår embryologisk i luktslimhinnen, overført til hypothalamus, og fungerer som nevroner av gonadotropinfrigivende hormon (GnRG). Mangel på hormonet GnRH fører til en reduksjon i nivået av sexsteroider, noe som fører til utilstrekkelig pubertet og fravær av sekundære seksuelle egenskaper. Den typiske diagnosen er når et barns pubertet er forsinket. Sykdommen, først beskrevet i 1944, er en sjelden pediatrisk genetisk lidelse som rammer anslagsvis 1 av 48 000 mennesker. Behandlingen inkluderer livslang hormonbehandling. Imidlertid kan behandling for mannlige spedbarn omfatte tidlig hormonbehandling eller kirurgi for å korrigere testamenter uten nedstigning (

kryptorkidisme). Dessverre har disse pasientene økt risiko for å utvikle seg osteoporose på grunn av redusert produksjon av kjønnshormoner og er ofte foreskrevet kosttilskudd Vitamin d og bisfosfonater.

Kallman syndrom, som andre tilstander for hypogonadotrop hypogonadisme (HH), er preget av reproduktive egenskaper fokusert på utilstrekkelig pubertet i puberteten periode. Disse tegnene kan inkludere utilstrekkelig testikkelutvikling på grunn av testikkelvolum hos menn og manglende evne til å starte menstruasjon (amenoré) blant kvinner. Dårlig definerte sekundære kjønnsegenskaper kan inkludere mangel på kjønnshår og underutviklede bryster. Micropenis kan også være tilstede i en liten andel tilfeller hos menn, mens kryptorkisme kan være tilstede ved fødselen. Alle disse egenskapene er assosiert med lave nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH), som som et resultat fører til lavt testosteron hos menn og østrogen og progesteron hos kvinner.

I tillegg til de reproduktive underskuddene som er karakteristiske for hypogonadotrop hypogonadisme, vil det også være andre ikke-reproduktive tegn er tilstede, som ofte er defekter i det embryologiske opprinnelse. Kallman syndrom er definert av en ytterligere manifestasjon av anosmi eller hyposmi. Omtrent 60% av pasientene med GnRH -mangel har luktesans og kan identifiseres som KS. ganespalte og leppe, hypodonti og hender eller føtter, og ensidig renal agenese er også vanlig. Cerebrale lidelser kan også være tilstede, inkludert sentrale hørselsforstyrrelser, speilhåndbevegelser (synkinesis) og ataksi. Fargeblindhet og øyeglassdefekter ble også observert.

Tegn og symptomer

De fleste tilfeller diagnostiseres i puberteten på grunn av mangel på pubertet, men det er også mulig mistenkt Kalman syndrom i barndommen hos menn med kryptorkidisme, mikropenis eller beslektet ikke-reproduktiv tegn. De viktigste kliniske tegnene er fravær av fullstendig spontan pubertet og delvis eller fullstendig svekkelse av luktesansen (anosmi) hos begge kjønn. Ubehandlede voksne menn har vanligvis redusert bentetthet og muskelmasse, redusert testikkelvolum (<4 ml), erektil dysfunksjon, redusert libido og infertilitet. Ubehandlede voksne kvinner opplever nesten alltid primær amenoré med fravær, svak eller normal brystutvikling. Sjeldne manifestasjoner inkluderer ensidig (noen ganger bilateral og dødelig ved fødselen) renal agenese, hørselshemming, leppe eller ganespalte, bimanuell synkinesis, tennens agenese, vedvarer etter barndom.

Årsaker og risikofaktorer

Faktisk er Kalman syndrom et resultat av en defekt i de hypothalamiske GnRH -nevronene eller deres differensiering og migrasjon til hypothalamus under embryonal utvikling. Årsaken til denne tilstanden er arvelig, men kan være et resultat av mange forskjellige genetiske mutasjoner. Mutasjoner i omtrent 40 forskjellige gener har blitt rapportert å være assosiert med hypogonadotropisk hypogonadisme (HH), inkludert Kalman syndrom, og har liten variasjon i sekundære trekk. De vanligste defektene forbundet med CK er i gener ANOS1 og FGFR1, men omtrent 35 til 45% av tilfellene forklares ikke med for tiden identifiserte genetiske abnormiteter. Klinisk genetisk testing kan brukes til å bestemme de spesifikke genene som er involvert i en individuell pasient.

Spesielt interessant er genet KISS1, som koder for kisspeptinsignalmolekylet. Kisspeptin er en kraftig initiator for gonadoliberin (GnRH) produksjon i hypothalamus og er kjent for å være påvirket av miljøfaktorer.

Epidemiologi

En studie av Kallman syndrom i Finland estimerte forekomsten av KS i det landet til 1 av 48 000. Tilstanden er arvelig og har en X-koblet recessiv arv, noe som fører til en økning i forekomsten hos menn. Denne sykdommen rammer omtrent 1 av 30 000 menn og 1 av 125 000 kvinner.

Patofysiologi

KISS1 / Kiss1-genet, som koder for hormonet kisspeptin, er en velkjent reproduktiv hormonregulator som spesifikt virker oppstrøms GnRH. Forskning viser at i noen tilfeller har HH -pasienter slettinger og punktmutasjoner i KISS1R. Kisspeptins neurale nettverk ligger i henholdsvis preoptiske og infundibulære kjerner i hypothalamus. Denne elegante nevrale kretsen regulerer menneskelig pubertet og reproduktive funksjoner ved å signalisere utskillelsen av GnRH, og deretter kontrollere FSH og LH. Nullnerven (nerve 0, terminal nerve) beskrives i litteraturen som en ufarlig nevroanatomisk struktur, assosiert med gonadoliberin og potensielt involvert i reguleringen av reproduktive funksjoner og atferd person. Kanskje nerve -null GnRH -aksoner ikke bare spiller en kritisk rolle i utvikling og differensiering hypotalamus-hypofyse-adrenal akse, men kan også utløse konseptuelt forstyrrende endokrinologiske svar uavhengig eller sammen med den neurale kretsen til kisspeptin.

Diagnostikk

Medisinsk historie og genetisk testing avslører ofte mange av de underliggende reproduktive egenskapene til hypogonadotrop hypogonadisme (HH). beskrevet ovenfor, sammen med ikke-reproduktive trekk som hjelper til med å differensiere former for HH, for eksempel Kallman syndrom med en karakteristisk mangel lukt.

Behandling

Standard behandlingsformer inkluderer hormonbehandling, som vanligvis er skreddersydd for pasientens kliniske behov. Etter diagnosen hos begge kjønn er behandlingen som regel rettet mot å stimulere puberteten og opprettholde normale hormonnivåer. Deretter kan det være nødvendig med behandling for å stimulere fruktbarheten for å oppnå graviditet.

Hos menn begynner puberteten vanligvis med testosteronbehandling, og forskjellige testosteronpreparater er for tiden tilgjengelige for dette formålet. De mest brukte behandlingene inkluderer testosteroninjeksjoner gitt intramuskulært hver 2. eller 3. uke avhengig av den spesifikke injeksjonen) eller aktuelle testosteronpreparater (lapper, geler, væsker, etc.) etc.). Etter puberteten fortsetter testosteronbehandlingen å opprettholde sekundære seksuelle egenskaper, samt å normalisere de biokjemiske nivåene av testosteron i blodet. Når fruktbarhet er ønsket, gonadotropinbehandling (HCG og overgangsalder hos mennesker gonadotropin [hMG] eller rekombinant FSH [rFSH]) for å stimulere testikkelvekst og starte sædproduksjon (spermatogenese). Vanligvis er sæd sjelden funnet i sædanalyse før volumet av testiklene når minst 8 ml. De fleste personer med isolert gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) mangel uten en historie med kryptorkidisme testikler), er sædfunksjonen vanligvis normal, og unnfangelse kan forekomme selv med et relativt lavt antall sædceller.

Hos kvinner brukes østrogen- og progestinbehandling for å indusere sekundære seksuelle egenskaper, mens terapi gonadotropiner eller pulserende gonadoliberin kan brukes til å stimulere produksjonen av modne egg (follikulogenese). Hvis spontan graviditet ikke har oppstått til tross for normal follikulogenese, kan det vurderes muligheten for in vitro -befruktning, mens befruktningsnivået er omtrent 30% per eggløsning syklus.

I tillegg til behandling hypogonadismeVær oppmerksom på mulig forverring av beinhelsen som kan skyldes perioder med lavt sirkulerende kjønnshormoner. Avhengig av historien (pubertetstid, varighet av hypogonadisme og andre risikofaktorer for osteoporose (for eksempel overdreven glukokortikoider, røyking) og beinmineraltetthetsmålinger, bør spesifikk behandling for bentap vurderes. masser.

Til slutt er det virkelig viktig å huske at siden ~ 10-15% av mannlige pasienter opplevde en endring hypogonadisme, bør pasienter med isolert GnRH -mangel evalueres sekvensielt for å bevise statens reversibilitet. Tegn som indikerer reversibilitet inkluderer: en økning i testikkelvolumet til tross for testosteronbehandling, og en normalisering av testosteronnivået uten tilstrekkelig hormonerstatning.

Prognose

Kallman syndrom i seg selv er ikke forbundet med redusert levealder, men en mulig kobling med hjertesykdom, osteoporose og nedsatt fruktbarhet kan separat påvirke pasientens helse og levetid.

Komplikasjoner

I en liten gruppe pasienter med Kallman syndrom er det rapportert om forskjellige medfødte hjertefeil sammen med osteoporose. Det er også mulig en misdannelse av beinene, som finnes ved fødselen, for eksempel en ganespalte. Tørr hud er også en potensiell komplikasjon av hypogonadale tilstander som Kalman syndrom. Insuffisiens i binyrebarken forekommer også i barndommen eller i barndommen.