Choroba Fabry'ego: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest choroba Fabry'ego?

Choroba Fabry'ego jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem metabolizmu glikosfingolipidów (tłuszczów), które występuje w: w wyniku braku lub wyraźnie niewystarczającej aktywności enzymu lizosomalnego, α-galaktozydazy A (α-Gal A). To zaburzenie należy do grupy schorzeń znanych jako choroby spichrzania lizosomalnego. Ten niedobór enzymatyczny jest spowodowany zmianami (mutacjami) w α-galaktozydazie A (GLA) gen, który nakazuje komórkom wytwarzanie enzymu α-galaktozydazy A (α-Gal A).

Lizosomy funkcjonują jako pierwotne komórki przewodu pokarmowego. Enzymy w lizosomach niszczą lub trawią pewne związki i struktury wewnątrzkomórkowe. α-Gal A działa poprzez rozszczepianie złożonych cząsteczek cukru lipidowego zwanych glikolipidami, w szczególności globotriaozyloceramidu (GL-3 lub Gb3), jego deacylowana forma lizo-GL-3/Gb3 i pokrewnych glikolipidów, poprzez usunięcie końcowego cukru galaktozy z końca tych glikolipidów Cząsteczki. Niedobór enzymów powoduje ciągłą akumulację GL-3/Gb3 i pokrewnych glikolipidów w komórkach organizmu, co prowadzi do nieprawidłowości komórkowych i dysfunkcji narządów, które szczególnie wpływają na małe naczynia krwionośne, serce i nerki.

Gen GLA znajduje się na chromosomie X i dlatego choroba Fabry'ego jest dziedziczona jako zaburzenie sprzężone z chromosomem X. Mężczyźni z klasycznym fenotypem typu 1 i fenotypem typu 2 o późnym początku zwykle cierpią na znacznie poważniejsze choroby niż kobiety. Kobiety mają zwykle bardziej zmienny przebieg, a ich choroba może przebiegać bezobjawowo lub mieć tak samo poważne konsekwencje jak mężczyźni.

Istnieją dwa główne fenotypy choroby: typ 1 „klasyczny” i typ 2 „późny”. Oba prowadzą do niewydolność nerek i / lub choroba sercaa także przedwczesna śmierć. Mężczyźni z typem 1 mają niewielką lub żadną funkcjonalną aktywność enzymatyczną α-Gal A (<3% normalnej średniej aktywności) i wyraźną akumulację GL-3/Gb3 i pokrewne glikolipidy w naczyniach włosowatych i małych naczyniach krwionośnych, które powodują poważne objawy w dzieciństwie lub okresie dojrzewania wiek. Obejmują one:

• akroparestezje (rozdzierający ból rąk i nóg, który pojawia się podczas ćwiczeń, gorączka, stres itp.);
• angiokeratomy (czerwone do niebieskich plam na skórze);
• anhidrosis lub hypohidrosis (pocenie się nie występuje lub jest znacznie zmniejszone);
• objawy żołądkowo-jelitowe obejmujące ból i skurcze brzucha;
• dystrofia rogówki.

Wraz z wiekiem ogólnoustrojowe odkładanie się GL-3/Gb3, zwłaszcza w sercu, prowadzi do zaburzeń rytmu serca, przerost lewej komory, a następnie kardiomiopatia przerostowa, a w nerkach postępująca białkomocz, niewydolność nerek i/lub chorób naczyń mózgowych, w tym przemijających ataków niedokrwiennych (TIA) oraz uderzeń. Przed terapią nerkozastępczą (tj. dializą i przeszczepem) oraz enzymatyczną terapią zastępczą średni wiek zgonu u mężczyzn z klasycznym fenotypem typu 1 wynosił ~ 40 lat. Częstość występowania mężczyzn z klasycznym fenotypem typu 1 wynosi około 1 na 40 000, ale różni się w zależności od: według regionu geograficznego i rasy, od ~ 1 na 18 000 do 1 na 95 000 na podstawie badań przesiewowych noworodki.

W przeciwieństwie do tego, mężczyźni z fenotypem typu 2 o późnym początku (dawniej określanym jako warianty sercowe lub nerkowe) mają resztkową aktywność α-Gal A, brak nagromadzenie GL-3/Gb3 w naczyniach włosowatych i drobnych naczyniach krwionośnych i nie wykazuje wczesnych objawów jak w typie 1 (tj. akroparestezje, hipohydroza, angiokeratomy, dystrofia rogówki itp.). Na ogół dobrze sobie radzą w dzieciństwie i młodości i zwykle cierpią na choroby nerek i/lub serca w czasie od trzeciej do siódmej dekady życia.

Objawy kliniczne u heterozygotycznych kobiet z rodzin o klasycznym fenotypie typu 1 są zmienne z powodu przypadkowej inaktywacji chromosomu X i wahają się od bezobjawowe do tak ciężkiego jak u mężczyzn z klasycznym typem 1, heterozygoty typu 2 mogą być bezobjawowe lub później rozwinąć się objawy nerkowe lub sercowe wiek. Około 90% heterozygot typu 1 ma charakterystyczną dystrofię rogówki, podczas gdy heterozygoty kobiety typu 2 zwykle nie mają charakterystycznych objawów rogówki lub innych wczesnych objawów typu 1. Częstość i nasilenie objawów u heterozygotycznych kobiet z chorobą typu 2 badano systematycznie tylko w: ostatnio i mają mniej i mniej nasilone objawy niż mężczyźni z typem 2.

Symptomy i objawy

- Fenotyp klasyczny (typ 1).

Objawy podmiotowe i przedmiotowe u mężczyzn z klasycznym fenotypem typu 1 zwykle zaczynają się w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Objawy nasilają się z wiekiem, głównie z powodu postępującej akumulacji glikolipidów w układ mikrokrążenia, podocyty nerkowe i kardiomiocyty, prowadzące do niewydolności nerek, choroby serca i / lub uderzeń. Wczesne i postępujące objawy kliniczne obejmują:

1. Akroparestezja. Ból jest wczesnym objawem klasycznego podtypu 1 i może wystąpić u mężczyzn w wieku 2-8 lat lat i może również wystąpić w dzieciństwie lub okresie dojrzewania u heterozygotycznych kobiet, zwłaszcza z gorączka. Cierpiący mogą doświadczać epizodów silnego palącego bólu w rękach i nogach. Ciężkie napady bólu (kryzysy Fabry'ego) mogą trwać od kilku godzin do kilku dni i są często wywoływane przez ćwiczenia, zmęczenie, stres i/lub gorączkę.
2. Anhidrosis lub hypohidrosis. Mężczyźni i niektóre kobiety z typem 1 mają zmniejszoną lub nieobecną produkcję potu (hipohydroza lub anhidroza) i dyskomfort w wysokich temperaturach, ćwiczeniach lub gorączce.
3. Angiokeratoma. Wczesne objawy obejmują również czerwonawą do ciemnoniebieskiej wysypkę skórną, szczególnie w obszarze między udami i kolanami. zdjęcie powyżej). Te zmiany skórne mogą być płaskie lub wypukłe. Często znajdują się w pępku lub na narządach płciowych mężczyzn z chorobą typu 1. Zazwyczaj mężczyźni i kobiety z późnym fenotypem typu 2 nie mają tych charakterystycznych zmian skórnych.
4. Problemy żołądkowo-jelitowe. Objawy żołądkowo-jelitowe są wczesnym objawem choroby Fabry'ego typu 1. Skurcze brzucha, częste wypróżnienia i biegunka, zwłaszcza po obfitym posiłku.
5. Dystrofia rogówki. Pacjenci z klasycznym fenotypem typu 1 mają nieprawidłowe złogi glikolipidów w rogówce, które prowadzi do charakterystycznego zmętnienia, które można zaobserwować, patrząc na lampę szczelinową przez doświadczonego okulista. Te zmiany nie wpływają na widzenie. Naczynia krwionośne w oczach mogą wyglądać na skręcone (jak korkociąg; zakrzywione) i/lub nieznacznie powiększone (poszerzone) z powodu nagromadzenia glikolipidów w ściankach naczyń krwionośnych.

Inne dodatkowe objawy, które mogą być związane z chorobą Fabry'ego typu 1, obejmują:

• chroniczne zmęczenie;
• zawroty głowy;
• bół głowy;
• ogólna słabość;
• nudności i / lub wymioty;
• opóźnione dojrzewanie;
• brak lub rzadki wzrost włosów;
• wady rozwojowe stawów palców (rzadko).

Niektórzy mężczyźni z klasycznym typem 1 mają nienormalne nagromadzenie limfy w stopach i nogach związane z obrzękiem (obrzękiem limfatycznym). U tych pacjentów gromadzi się limfa, płyn ustrojowy zawierający określone krwinki białe, tłuszcze i białka poza naczyniami krwionośnymi w przestrzeniach między komórkami i drenami lub z powrotem do krwiobiegu przez limfatyczny statki. Obrzęk limfatyczny występuje, gdy normalny drenaż (odpływ) limfy zostaje zakłócony na skutek gromadzenia się glikolipidów w naczyniach limfatycznych i węzłach chłonnych.

- Częste objawy u mężczyzn z typem 1 i 2 choroby.

Z wiekiem u mężczyzn z zaburzeniami typu 1, zwykle w trzeciej do czwartej dekady życia, a u mężczyzn z typem 2 w trzeciej do szóstej dziesiątki lat, postępujące odkładanie się glikolipidów GL-3/Gb3 prowadzi do objawów nerkowych i/lub sercowych, jak opisano poniżej. Wielu mężczyzn z późnym początkiem typu 2, którzy nie mają wczesnych objawów obserwowanych w przypadku typu 1, ma problemy z nerkami, sercem lub udarami.

Pacjenci z późnym podtypem 2 zwykle nie mają zmian skórnych (naczyniak), prawidłowe pot, nie odczuwają bólu Fabry'ego ani kryzysów, nie mają nietolerancji ciepła ani uszkodzenia rogówki. U tych osób w późniejszym okresie życia rozwija się choroba serca lub nerek.

Oznaki postępującego zajęcia narządów obejmują:

• Niewydolność nerek. Postępujące pogorszenie czynności nerek jest związane z postępującą akumulacją GL-3/Gb3 w nerkach, zwłaszcza w komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich i podocytach. Istnieją dowody histologiczne na tę akumulację, a następnie komórkowe i naczyniowe uszkodzenie tkanki nerek od dzieciństwa i wieku młodzieńczego u mężczyzn i kobiet z typem klasycznym 1 choroby. U mężczyzn z typem 1 spadek zwykle rozpoczyna się od zaangażowania podocytów i mikroalbuminurii, prowadząc do jawnego białkomoczu (obecność białka w moczu), narastająca utrata funkcji (zmniejszony współczynnik filtracji kłębuszkowej lub GFR), z których wszystkie prowadzą do niewydolności nerek i konieczności dializy lub przeszczep, zwykle w wieku 35-45 lat U mężczyzn z tomem 2 uszkodzenie nerek zwykle występuje w czwartej dekadzie lub później, ale u niektórych pacjentów nie rozwija się niewydolność nerek. Zajęcie nerek u heterozygotycznych kobiet z typem 1 jest bardziej zmienne. Tylko około 10-15% kobiet z typem 1 rozwija niewydolność nerek. Nie jest jasne, jaki odsetek kobiet z typem 2 rozwija niewydolność nerek, jeśli w ogóle.
• Choroby serca. Odkładanie się GL-3/Gb3 można znaleźć we wszystkich tkankach serca, w tym zastawkach, kardiomiocytach, nerwach i tętnicach wieńcowych. Choroba serca obejmuje powiększone serce, zwykle przerost lewej komory (LVH), prowadzący do kardiomiopatii przerostowej (HCM), arytmii (arytmii) i niewydolność serca. LVH występuje u około 20% mężczyzn i kobiet ze średnim wiekiem rozpoznania w wieku 20-40 lat wśród mężczyzn z typem 1 i pod koniec 30-40 lat wśród heterozygotycznych kobiet z typem 1. Wczesna choroba serca u mężczyzn zwykle obejmuje arytmie i niedomykalność zastawki mitralnej w wieku 20 lat, po czym LVH prowadzi do HCM. Mężczyźni z typem 2 o późnym początku rozwijają takie same objawy sercowe jak mężczyźni z typem 1, ale w starszym wieku.
• Powikłania mózgowo-naczyniowe. W wyniku postępującego odkładania się GL-3/Gb3 w sercu, co powoduje migotanie przedsionków, aw małych naczyniach krwionośnych mózgu około 7% mężczyzn i 4% kobiet z chorobą Fabry'ego, zwłaszcza z fenotypem Typ 1 doświadcza udarów niedokrwiennych lub krwotocznych, zwykle występujących w czwartej dekadzie życia lub później.
• Zaburzenia układu oddechowego. Nagromadzenie glikosfingolipidów i późniejsze zwłóknienie mogą powodować powstawanie śródmiąższowych choroba płuc. Zmiany patologiczne i przebudowa tkanek mogą obejmować zarówno pęcherzyki, jak i drzewo oskrzelowe, powodując: restrykcyjna choroba płuc, obturacyjna choroba dróg oddechowych lub połączenie obturacyjnej i restrykcyjnej choroby. Objawy oddechowe u tych pacjentów mogą wystąpić niezależnie od choroby sercowo-naczyniowej.
• Inne komplikacje: ubytek słuchu hałas w uszachzawroty głowy, prawdopodobnie z powodu odkładania się GL-3/Gb3 w strukturach przedsionkowych i/lub neuropatii słuchowej, zwykle są zgłaszane u dorosłych pacjentów i chociaż nie zagrażają życiu, przyczyniają się do obciążenia chorobą i negatywnie wpływają jakość życia. Zgłoszono depresjaa niektóre z tych przypadków, zwłaszcza mężczyzn z klasycznym typem 1, zostały sklasyfikowane jako ciężka depresja.

Przyczyny choroby Fabry'ego

Choroba Fabry'ego jest spowodowana zmianami (mutacjami) w alfa-galaktozydazie A (GLA) gen znajdujący się na chromosomie X. Chromosomy znajdują się w jądrze wszystkich komórek. Przenoszą cechy genetyczne każdej osoby w tysiącach określonych segmentów zwanych „genami”, które obejmują długość chromosomów. Każdy z tych genów pełni w organizmie określoną funkcję.

Ludzkie chromosomy są zorganizowane w pary o numerach od 1 do 22, z 23 parą chromosomów X i Y u mężczyzn i dwoma chromosomami X u kobiet. Ludzie dziedziczą po jednym chromosomie w każdej parze od każdego rodzica. Dlatego w zaburzeniach sprzężonych z chromosomem X, w tym w chorobie Fabry'ego, objawy choroby na chromosomie X mogą być maskowane lub zmniejszane u kobiet przez prawidłowy gen na drugim chromosomie X.

Dokładniej, ponieważ mężczyźni i kobiety potrzebują tylko jednego działającego chromosomu X, jednego z Chromosomy X w każdej komórce kobiety są tak naprawdę „wyłączane” z reguły w sposób losowy (przypadkowa inaktywacja chromosomy X).

Oznacza to, że w zaburzeniach sprzężonych z chromosomem X niektóre komórki będą miały aktywowany chromosom X. zmutowany gen Fabry'ego, podczas gdy inne będą miały chromosom X z normalną aktywacją genom. Dlatego w chorobie Fabry'ego objawy i stopień uszkodzenia narządu zależą od odsetka komórek w tkance/narządzie, w którym występuje chromosom X z mutacją genu GLA aktywny, ale z brakiem lub znacznie zmniejszoną funkcją, co częściowo wyjaśnia, dlaczego ciężkość choroby u kobiet jest bardziej zmienna niż u mężczyzn. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, jeśli mężczyzna ma chromosom X ze zmutowanym genem GLA, będzie cierpieć na to zaburzenie. W konsekwencji mężczyźni z klasycznymi typami 1 i 2 z późnym początkiem choroby Fabry'ego są bardziej równomiernie dotknięci, podczas gdy objawy u kobiet z powodu przypadkowej inaktywacji chromosomu X mogą wahać się od bezobjawowych do tak ciężkich, jak mężczyźni.

Mężczyźni z chorobą Fabry'ego sprzężoną z chromosomem X przenoszą mutację genu GLA wszystkim swoim córkom, które są heterozygotyczne, ale nigdy ich synom. Kobiety heterozygotyczne mają 50% ryzyko przeniesienia choroby na każde ze swoich dzieci, zarówno córek, jak i synów, z każdą ciążą.

Gen GLA zwykle nakazuje komórkom organizmu wytwarzanie enzymu α-Gal A, który rozkłada gromadzące się glikolipidy (GL-3/Gb3) w lizosomach komórki. Choroba Fabry'ego jest spowodowana mutacjami w genie GLA. Istnieje ponad 965 zgłoszonych mutacji w genie GLAktóre są odpowiedzialne za chorobę Fabry'ego powodującą fenotypy typu 1 lub typu 2. W związku z tym nasilenie i spektrum objawów mogą się różnić u poszczególnych osób w zależności od: GLA mutacje w ich rodzinie. Niektóre mutacje znacząco zmieniają enzym tak, że ma on niewielką lub żadną aktywność. Mutacje te powodują klasyczny podtyp typu 1, podczas gdy inne mutacje powodują niewielką resztkową aktywność enzymu i późny podtyp typu 2.

Oznaki i objawy choroby Fabry'ego rozwijają się z powodu braku lub wyraźnie niewystarczającej aktywności enzymu α-Gal A. Pacjenci z klasycznym fenotypem typu 1, którzy nie mają aktywności lub mają bardzo niski poziom aktywności (mniej niż 3% normy), gromadzą glikolipid substancja GL-3/Gb-3 (i pokrewne glikolipidy) w większości tkanek organizmu, zwłaszcza w małych naczyniach krwionośnych i niektórych komórkach serca, oraz nerki. Pacjenci z późniejszym fenotypem typu 2 mają resztkową aktywność enzymu (3-15% średniej normalnej aktywności) i kumulują GL-3/Gb3, ale w mniejszym stopniu i wolniej. Zwykle mają nieco mniej ciężką postać choroby, ale mężczyźni z podtypem typu 2 ostatecznie rozwijają ciężką chorobę serca i / lub niewydolność nerek. Istnieją również mutacje w genie GLAktóre są łagodne i nie powodują choroby Fabry'ego.

Dotknięte populacje

Choroba Fabry'ego jest rzadką chorobą ogólnoetniczną, co oznacza, że ​​występuje we wszystkich grupach rasowych i etnicznych, dotykając zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Szacuje się, że klasyczna choroba Fabry'ego typu 1 dotyka około jednego na 40 000 mężczyzn. Fenotyp typu 2 o późnym początku jest 3-10 razy częstszy niż fenotyp typu 1, aw niektórych populacjach jest tak powszechny, jak około 1 na 1500-4000 mężczyzn. Dane z badań przesiewowych noworodków w USA pokazują, że częstość występowania choroby Fabry'ego różni się w zależności od regionu geograficznego.

Diagnostyka

Choroba ma wiele różnych objawów, a lekarze różnych specjalności mogą podejrzewać jej wystąpienie. Często rozpoznawany jest przez neurologa po udarze u młodej osoby, nefrologa po chorobie nerek czy dermatologa na podstawie charakterystycznych zmian skórnych.

Gdy wiadomo, że choroba występuje w rodzinie, można ją wcześnie wykryć u innych członków rodziny, zwłaszcza u mężczyzn, gdy tylko pojawią się pierwsze objawy.

Chorobę Fabry'ego można wykryć nawet u płodu podczas badania prenatalnego.

Zwykle pacjent przechodzi serię badań, aby ocenić ewentualne uszkodzenia różnych narządów. W przypadku udaru wykonuje się badania obrazowe, takie jak CT i MRI. W przypadku choroby serca EKG, echokardiografia, a czasem koronarografia. Choroba nerek objawia się najpierw białkomoczem, krwiomoczem, a następnie podwyższonym poziomem kreatynina we krwi.

Obecność opisanych powyżej objawów z różnych narządów, zwłaszcza jeśli są one typowe, pozwala na pewne rozpoznanie choroby. Jednak niektóre diagnozy wymagają niedoboru lub braku alfa-galaktozydazy A we krwi, leukocytach lub hodowanych fibroblastach.

Leczenie choroby Fabry'ego

Choroba Fabry'ego powoduje dysfunkcję wielu narządów, a pacjenci potrzebują kompleksowego, interdyscyplinarnego planu leczenia, który jest indywidualnie zaprojektowany i obejmuje: specjalne metody obróbki mające na celu nieprawidłowe gromadzenie się podłoża oraz pomocnicze metody obróbki mające na celu uszkodzenie finalnej organ.

Enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) jest podstawą leczenia choroby Fabry'ego, a syntetyczny enzym wytwarzany w technologii rekombinacji DNA jest podawany dożylnie. Dostępne są dwie formy rekombinowanego enzymu, alfa-agalzydaza (Replagal®) i beta-agalzydaza (Fabrasim®). Fabrazim jest jedynym FZT zatwierdzonym przez Food and Drug Administration w 2003 roku. Replagal i Fabrazim są dostępne w Europie, Rosji i innych regionach świata. ERT zastępuje brakujący enzym i redukuje nagromadzone glikolipidy w komórkach całego organizmu. Badania kliniczne fazy 3 i 4 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo wykazały bezpieczeństwo i skuteczność produktu Fabrasim.

Wykazano, że ERT spowalnia lub zapobiega pogorszeniu czynności nerek, zwłaszcza jeśli rozpoczyna się na wczesnym etapie, zanim postępujące uszkodzenie nerek poprawia się. ból neuropatyczny i nietolerancja ciepła. Wczesne rozpoczęcie ERT jest ważne, szczególnie u mężczyzn z klasycznym typem 1. Wprowadzenie ERT jest obecnie zalecane u mężczyzn z klasycznym typem 1 z objawami klinicznymi w każdym wieku lub bez objawów do 15 roku życia. Rekombinowane „biopodobne” enzymy są dostępne w kilku krajach, w tym w Korei i Japonii. Kilka innych rekombinowanych preparatów enzymatycznych znajduje się w fazie rozwoju klinicznego.

Terapia doustna Migalastatem została również zatwierdzona do leczenia osób dorosłych z chorobą Fabry'ego w UE (2017) i USA (2018). Lek jest środkiem, który może wiązać, stabilizować i wzmacniać resztkową aktywność enzymatyczną niektórych mutacji zmiany sensu. Badania kliniczne wykazały skuteczność tego podejścia. Przyszłe badania określą kliniczną i biochemiczną skuteczność określonych mutacji zmiany sensu o resztkowej aktywności.

Dodatkowe terapie obejmują niskie dzienne dawki difenylohydantoiny, karbamazepiny lub Neurontin, aby pomóc w opanowaniu akroparestezji. Należy leczyć inne późne powikłania (takie jak niewydolność nerek lub problemy z sercem) objawowo po konsultacji z lekarzem doświadczonym w opiece nad pacjentami z chorobą Fabry'ego. W przypadku postępu niewydolności nerek może być konieczne hemodializa i przeszczep nerki.

Prognoza

Średnia długość życia mężczyzn z chorobą Fabry'ego wynosi obecnie około 58 lat, podczas gdy średnia długość życia kobiet z chorobą Fabry'ego to nieco ponad 75 lat. Najczęstszą przyczyną śmierci obu płci jest niewydolność nerek i choroba układu krążenia.