Niedokrwistość Fanconiego: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie

Co to jest niedokrwistość Fanconiego?

Niedokrwistość Fanconiego (skr. AF) jest rzadką chorobą genetyczną w kategorii zespołów dziedzicznej niewydolności szpiku kostnego. Połowa pacjentów jest diagnozowana przed 10 rokiem życia, a około 10% choroby diagnozuje się już w wieku dorosłym.

Dotknięci pacjenci cierpią na wady wrodzone, takie jak niski wzrost, nieprawidłowe kciuki i / lub promieniowe kości, pigmentacja skóry, mała głowa, małe oczy, nieprawidłowe struktury nerek i nieprawidłowości serca i szkielet.

Zaburzenie jest często związane z postępującym niedoborem całej produkcji komórek krwi w szpiku kostnym – erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. Osoby dotknięte chorobą mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym, zwanych ostra białaczka szpikowa (AML) lub guzy głowy, szyi, skóry, przewodu pokarmowego lub narządów płciowych sposoby.

Niedokrwistość Fanconiego występuje w równym stopniu u mężczyzn i kobiet oraz we wszystkich grupach etnicznych. Zwykle jest dziedziczona jako autosomalne recesywne zaburzenie genetyczne, ale odnotowano również dziedziczenie sprzężone z chromosomem X.

Istnieje kilka podtypów AF, które są wynikiem dziedziczenia dwóch mutacji genów w każdym z co najmniej 18 różnych genów. Większość podtypów ma charakterystyczne objawy i oznaki. Niedokrwistość Fanconiego to nie to samo co zespół Fanconiego, rzadka choroba nerek.

Symptomy i objawy

Objawy niedokrwistości Fanconiego różnią się w zależności od osoby. Zidentyfikowane objawy obejmują różne nieprawidłowości fizyczne, niewydolność szpiku kostnego i zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Nieprawidłowości fizyczne zwykle pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, ale rzadko są diagnozami stawianymi w wieku dorosłym. Problemy z produkcją krwi często rozwijają się w wieku 6-8 lat.

W większości przypadków dotknięty chorobą szpik kostny występuje u większości pacjentów, chociaż progresja i wiek zachorowania są różne. Pacjenci żyjący w wieku dorosłym mogą zachorować na nowotwory głowy i szyi, nowotwory ginekologiczne i/lub żołądkowo-jelitowe w znacznie młodszym wieku niż populacja ogólna, niezależnie od tego, czy mieli wcześniej problemy z krwią.

- Nieprawidłowości fizyczne.

Co najmniej 60% osób z AF rodzi się z co najmniej jedną nieprawidłowością fizyczną. Anomalia może obejmować dowolne z poniższych:

• niski wzrost;
• nieprawidłowości kciuka i ręki: dodatkowe palce, deformacja lub brak kciuków lub niekompletna lub brak jednej z kości przedramienia;
• anomalie szkieletu bioder, kręgosłupa lub żeber;
• strukturalne problemy z nerkami;
• pigmentacja skóry;
• mała głowa;
• małe, skrzyżowane lub szeroko rozstawione oczy;
• niska waga po urodzeniu;
• problemy żołądkowo-jelitowe;
• małe narządy rozrodcze u mężczyzn;
• wady tkanek oddzielających komory serca.

Ludzie z anemiczny może doświadczyć:

• zmęczenie;
• zwiększona potrzeba snu;
• słabość;
• zawroty głowy;
• drażliwość;
• bóle głowy;
• blady kolor skóry;
• ciężki oddech;
• objawy sercowe.

Po minimalnym urazie i samoistnym krwawieniu z błon śluzowych, zwłaszcza dziąseł i nosa, mogą wystąpić nadmierne siniaki.

- Niewydolność szpiku kostnego.

Szpik kostny to gąbczasta substancja znajdująca się w środku długich kości ciała. Szpik kostny wytwarza wyspecjalizowane komórki (hematopoetyczne komórki macierzyste), które rosną w ostatecznie rozwijają się w erytrocyty (czerwone krwinki), leukocyty (białe krwinki) i płytki krwi. Komórki dostają się do krwiobiegu, aby podróżować po całym ciele, aby wykonywać swoje określone funkcje. Czerwone krwinki przenoszą tlen do organizmu, białe krwinki pomagają zwalczać infekcje, a płytki krwi pozwalają organizmowi tworzyć skrzepy, zatrzymując krwawienie.

Postępująca niewydolność szpiku kostnego zwykle pojawia się przed 10 rokiem życia i zwykle towarzyszy jej mała liczba płytek krwi lub mała liczba białych krwinek. W wieku 40-50 lat szacowana częstość występowania niewydolności szpiku kostnego jako pierwszego poważnego zdarzenia wynosi ponad 50%.

Osoby dotknięte chorobą rozwijają niski poziom wszystkich elementów komórkowych w szpiku kostnym – czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi, co może prowadzić do:

• niski poziom krążących czerwonych krwinek - niedokrwistość;
• niska liczba leukocytów - leukopenia;
• niski poziom neutrofili (rodzaj białych krwinek) - neutropenia;
• mała liczba płytek krwi - małopłytkowość;

- Zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych.

Osoby z AF mają wyższe ryzyko rozwoju pewnych form raka, w tym ostrej białaczki szpikowej i określonych guzów litych, niż w populacji ogólnej.

Osoby dotknięte chorobą mogą mieć bardzo wysokie ryzyko zachorowania na nowotwory głowy i szyi, przewodu pokarmowego, przełyku lub okolic ginekologicznych. Większość z nich to specyficzna forma raka znana jako rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z migotaniem przedsionków, u których niewydolność szpiku kostnego jest leczona hormonami męskimi (zwanymi „androgenami”), są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju rak wątroby.

W około 30 procentach przypadków związanych z rakiem rozwój nowotworu złośliwego poprzedza rozpoznanie AF.

Przyczyny niedokrwistości Fanconiego

Chromosomy w komórkach osób z anemią Fanconiego nie są w stanie naprawić uszkodzeń kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA), dzięki czemu łatwo ulegają zniszczeniu i przegrupowaniu (niestabilność chromosomów). DNA jest nośnikiem kodu genetycznego, a uszkodzenia DNA są częstym zjawiskiem na co dzień. U większości ludzi uszkodzenia DNA są naprawiane. Jednak u osób z migotaniem przedsionków złamania i zmiany ustawienia występują częściej, a ich ciała są powolne lub niezdolne do naprawy uszkodzeń.

Mutacje w co najmniej 18 genach mogą powodować AF. Białka kodowane przez te geny współpracują ze sobą we wspólnym szlaku zwanym przez FAco wchodzi w grę, gdy dochodzi do uszkodzenia DNA. Szlak FA kieruje specyficzne białka do miejsca uszkodzenia, tak aby DNA mogło się naprawiać i kontynuować replikację. Osiem białek tworzy kompleks znany jako Kompleks rdzenia FA, który aktywuje dwa geny tworząc białka zwane FANCD2 oraz FANCI. Aktywacja tych dwóch białek sprowadza białka naprawcze DNA w obszar uszkodzenia DNA.

80-90% przypadków choroby występuje z powodu mutacji w jednym z trzech genów, FANCA, FANCC oraz FANCG. Te geny dostarczają instrukcji otrzymywania składników kompleksu jądra FA. Mutacje w dowolnym z wielu genów związanych z głównym kompleksem FA spowodują, że kompleks stanie się dysfunkcyjny i zakłóci cały szlak FA. Zakłócenie tego szlaku prowadzi do akumulacji uszkodzeń DNA, które mogą prowadzić do nieprawidłowej śmierci komórki lub nieprawidłowego wzrostu. Śmierć komórki prowadzi do zmniejszenia liczby komórek krwi i zaburzeń fizycznych związanych z anemią Fanconiego. Niekontrolowany wzrost komórek może prowadzić do rozwoju ostrej białaczki szpikowej lub innych nowotworów.

Większość przypadków AF jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba odziedziczy dwie kopie nieprawidłowego genu dla tej samej cechy, po jednej od każdego z rodziców. Jeśli osoba odziedziczy jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosiła chorobę, ale zwykle nie będzie wykazywać objawów. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami, którzy oboje przekazują zmieniony gen i zarażają dziecko, wynosi 25% przy każdej ciąży. Ryzyko poczęcia dziecka będącego nosicielem jako rodzic wynosi 50% w przypadku każdej ciąży. Prawdopodobieństwo otrzymania przez dziecko normalnych genów od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Rodzice, którzy są bliskimi krewnymi (brat i siostra) są bardziej prawdopodobni niż niespokrewnieni rodzice, którzy mają ten sam nieprawidłowy gen, co zwiększa ryzyko posiadania dzieci z genetyką recesywną nieład.

Mutacje w następujących genach również powodują AF i są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 oraz UBE2T.

Gen FANCB znajduje się na chromosomie X i powoduje mniej niż 1% wszystkich przypadków AF. Ten gen jest dziedziczony jako cecha recesywna sprzężona z chromosomem X.

Zaburzenia genetyczne sprzężone z chromosomem X to stany spowodowane nieprawidłowym genem na chromosomie X i występują głównie u mężczyzn. Kobiety ze zmienionym genem na jednym z chromosomów X są nosicielkami choroby. Kobiety nosicielki zwykle nie wykazują żadnych objawów, ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X i tylko jeden nosi zmieniony gen. Mężczyźni mają jeden chromosom X, który jest dziedziczony po matce, a jeśli mężczyzna odziedziczy chromosom X zawierający zmieniony gen, rozwinie się u niego choroba. Kobiety z zaburzeniami związanymi z chromosomem X mają 25% szans na posiadanie podobnej córki nosicielki w każdej ciąży, 25% szansa na posiadanie córki niebędącej nosicielką, 25% szansa na urodzenie syna dotkniętego chorobą i 25% szansa na urodzenie zdrowego syn. Jeśli mężczyzna z zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X jest zdolny do reprodukcji, przekaże zmieniony gen wszystkim swoim córkom, które będą nosicielkami. Mężczyzna nie może przekazać swojego genu związanego z chromosomem X swoim synom, ponieważ mężczyźni zawsze przekazują swój chromosom Y zamiast chromosomu X potomstwu płci męskiej.

Mutacje genów RAD51 powodują autosomalne dominujące AF. Dominujące zaburzenia genetyczne występują, gdy do wywołania określonego zaburzenia potrzebna jest tylko jedna kopia nieprawidłowego genu. Nieprawidłowy gen może być dziedziczony od któregokolwiek z rodziców lub może być wynikiem nowej mutacji (zmiany genu) u osoby dotkniętej chorobą. Ryzyko przekazania nieprawidłowego genu z chorego rodzica potomstwu wynosi 50% dla każdej ciąży. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet. Do tej pory wszyscy pacjenci z AF z powodu mutacji genu RAD51 mieć spontaniczny (de novo) mutacja genetyczna występująca w komórce jajowej lub plemniku. W takich sytuacjach zaburzenie nie jest dziedziczone po rodzicach.

Dotknięte populacje

Szacowana częstość występowania anemii Fanconiego wynosi około 1 na 136 000 urodzeń. Choroba jest bardziej powszechna wśród Żydów aszkenazyjskich, Romów w Hiszpanii i czarnych mieszkańców RPA.

Diagnostyka

Rozpoznanie AF opiera się na dokładnej ocenie klinicznej, szczegółowym wywiadzie pacjenta, identyfikacji cech charakterystycznych i różnych specjalistycznych testach.

Ostatecznym testem na migotanie przedsionków jest obecnie test pęknięcia chromosomu: niektóre komórki krwi pacjenta są traktowane w probówce substancją chemiczną, która łączy DNA. Normalne komórki są w stanie naprawić większość uszkodzeń i nie są poważnie dotknięte, podczas gdy w przypadku choroby komórki wykazują wyraźne zniszczenie chromosomów. W tym teście powszechnie stosuje się dwie substancje chemiczne: DEB (diepoksybutan) i MMC (mitomycyna C). Testy te można wykonać prenatalnie na komórkach kosmków kosmówkowych lub płynu owodniowego.

Badania krwi można wykonać w celu określenia poziomu czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Badanie rentgenowskie może ujawnić obecność i rozległość wad rozwojowych szkieletu i wewnętrznych nieprawidłowości strukturalnych.

Wiele przypadków anemii Fanconiego nie jest w ogóle diagnozowanych lub nie jest diagnozowanych w odpowiednim czasie. Migotanie przedsionków powinno być podejrzewane i skontrolowane pod kątem obecności dziecka urodzonego z opisanymi wcześniej nieprawidłowościami kciuka i ręki. Każdy, u którego w każdym wieku rozwinie się niedokrwistość aplastyczna, powinien wykonać test AF, nawet jeśli nie ma innych wad. Każdy pacjent, u którego w młodym wieku rozwinie się rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, przewodu pokarmowego przewód lub układ ginekologiczny z użyciem tytoniu lub alkoholu lub bez, należy zbadać pod kątem AF. Wielu pacjentów z migotaniem przedsionków nie wykazuje innych nieprawidłowości. Test AF należy wykonać przed rozważeniem przeszczepu komórek macierzystych z powodu niedokrwistości aplastycznej lub leczenie raka, ponieważ standardowe protokoły chemioterapii i radioterapii mogą być toksyczne dla pacjentów z: choroba.

Molekularne testy genetyczne są dostępne dla wszystkich 18 genów związanych z AF. Testowanie komplementacji jest zwykle wykonywane najpierw w celu określenia, który gen jest mutowany. Następnie możesz przeanalizować sekwencję odpowiedniego genu, aby określić konkretną mutację w tym genie. Jeśli nie zostanie zidentyfikowana żadna mutacja, klinicznie dostępna jest analiza delecji/duplikacji genu.

Ukierunkowana analiza mutacji dostępna dla powszechnej żydowskiej mutacji aszkenazyjskiej FANCC.

- Badania kliniczne.

Aby określić zakres choroby u osoby, u której zdiagnozowano AF, w razie potrzeby zaleca się wykonanie następujących badań:

• Badanie ultrasonograficzne nerek i dróg moczowych.
• Formalne badanie słuchu.
• Ocena rozwoju (szczególnie ważna dla małych dzieci i dzieci w wieku szkolnym).
• Kontakt z okulistą, otolaryngologiem, endokrynologiem, chirurgiem ręki, ginekologiem (dla kobiet, jak wskazano), gastroenterologiem, urologiem, dermatologiem, laryngologiem, konsultantem genetycznym.
• Ocena przez hematologa, w tym pełna morfologia krwi, hemoglobina płodowa i aspirat szpiku kostnego do badań morfologii komórek i chromosomów (cytogenetyka), a także biopsja w celu określenia komórkowości.
• Typowanie HLA osób, rodzeństwa i rodziców w celu rozważenia przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Pełne oznaczenie grupy krwi.
• Chemia krwi (ocena stanu wątroby, nerek, tarczycy, lipidów i żelaza).

Leczenie niedokrwistości Fanconiego

Leczenie anemii Fanconiego koncentruje się na konkretnych objawach, których doświadcza każda osoba. Leczenie może wymagać skoordynowanych wysiłków zespołu specjalistów. Pediatrzy, chirurdzy, kardiolodzy, nefrolodzy (nefrolodzy), urolodzy, gastroenterolodzy, specjaliści oceniający i leczący problemy ze słuchem (audiolodzy i otolaryngolodzy), okuliści i inni pracownicy służby zdrowia mogą potrzebować systematycznego i kompleksowego planowania leczenia ofiara.

Zalecenia dotyczące leczenia zostały uzgodnione na konferencji konsensusu w 2014 r. ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Podawanie androgenów (hormon męski): androgeny poprawiają morfologię krwi u około 50% osób z AF. Najwcześniejsza odpowiedź występuje w czerwonych krwinkach, przy czym wzrost stężenia hemoglobiny występuje zwykle w ciągu pierwszego lub dwóch miesięcy leczenia. Odpowiedzi na liczbę białych krwinek i liczbę płytek krwi są zmienne. Reakcje płytkowe są zwykle niepełne i mogą być widoczne dopiero po kilku miesiącach terapii. Poprawa jest zwykle największa w przypadku liczby czerwonych krwinek. Oporność na terapię może rozwijać się z czasem.
• Hematopoetyczne czynniki wzrostu: czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) może u niektórych osób poprawiać liczbę neutrofili. Zwykle używany tylko do wspomagania chorób współistniejących.
• Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT): jedyna terapia terapeutyczna dla hematologicznych objawów AF. Komórki macierzyste dawcy można uzyskać ze szpiku kostnego, krwi obwodowej lub krwi pępowinowej.
• Lek na raka: Leczenie nowotworów złośliwych jest trudne ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z chemioterapią i radioterapią w anemii Fanconiego. Należy zachować ostrożność w ośrodkach mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z AF.

Operacja może być konieczna w celu skorygowania wad rozwojowych szkieletu, takich jak kciuki i kości przedramienia, wady serca i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak przetoka tchawiczo-przełykowa lub atrezja przełyku oraz odbytu atrezja.

Niektóre substancje chemiczne mogą zwiększać ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych u osób z migotaniem przedsionków i należy ich unikać, gdy tylko jest to możliwe. Te chemikalia obejmują dym tytoniowy, formaldehyd, herbicydy i rozpuszczalniki organiczne, takie jak benzyna lub rozcieńczalnik do farb.

Poradnictwo genetyczne jest zalecane osobom dotkniętym chorobą i ich rodzinom.