Zespół Larona: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół Larona?

Zespół Larona To grupa niezwykle rzadkich zaburzeń genetycznych, w których organizm nie może wykorzystać hormonu wzrostu (abbr. GR) że produkuje. Zespół Larona może być spowodowany mutacjami w genie receptora hormonu wzrostu (GH) lub mutacjami w genach uczestniczy w szlaku działania w komórce po związaniu hormonu wzrostu z jego receptorem, zapobiegając produkcji insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1, IGF-1), substancja odpowiedzialna za działanie hormonu wzrostu na organizm. Jeszcze rzadziej u dzieci z delecją genu GH, które leczono rekombinowanym GH, powstają przeciwciała blokujące wiązanie hormonu wzrostu z jego receptorem. Dzieci dotknięte chorobą nie mogą normalnie rosnąć.

Dzieci z niedoborem STH leczone IGF-1 przed okresem dojrzewania mają lepszy wzrost, ale W przeciwieństwie do dzieci z niedoborem GH leczonych rekombinowanym GH, nie wracają do normy wzrost. Leczenie tych stanów jest skuteczne tylko wtedy, gdy rosnące kości są jeszcze otwarte, tj. przed końcem okresu dojrzewania. Niewrażliwość na IGF-1 spowodowana mutacją receptora IGF-1 naśladuje zespół Larona, ale powoduje mniej poważne zaburzenia wzrostu i jest w pewnym stopniu wrażliwa na leczenie rekombinowanym GH.

Zespół Larona charakteryzuje się niskim wzrostem i zahamowaniem wzrostu kości oraz normalnym lub wysokim poziomem krążącej somatotropiny. Inne typowe objawy to opóźnione dojrzewanie, wypukłe czoło, niski poziom cukru we krwi w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie oraz otyły w wieku dorosłym. Z wyjątkiem niezwykle rzadkiej postaci zespołu, w której gen IGF-1 jest wadliwy, ale rozwój mózgu jest prawidłowy, podobno dlatego, że IGF-1 można uzyskać w ciągu życia płodu bez stymulacji hormonu wzrostu u innych warunki. Niektórzy, ale zdecydowanie nie wszyscy, pacjenci z mniej rzadkim stanem niedoboru receptora IGF-1 mogą mieć lekką niepełnosprawność intelektualną.

Historia

Laron i jego koledzy z Izraela po raz pierwszy zgłosili niedobór STH w 1966 r., opierając się na obserwacjach rozpoczętych w 1958 r. i trwających do dziś. Molekularne podłoże opisanego przez nich zespołu – mutacja genu STH u niektórych izraelskich pacjentów wystąpiła po raz pierwszy opisane w 1989 r. i od tego czasu wielu badaczy odkryło ponad 60 różnych mutacji w tym genie wiewiórka. W ciągu ostatnich 15 lat opisano mutacje w genach na szlaku działania hormonu wzrostu po jego związaniu z hormonem wzrostu i związane z różnymi skutkami niedoboru IGF-1.

Symptomy i objawy

Istnieje szeroki zakres objawów w zależności od zaangażowanych mutacji genów (patrz. sekcja „Przyczyny”). Bardzo niewiele osób z mutacją genu IGF-1 ma poważną niepełnosprawność intelektualną i wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrostu z głuchotą i mikrognacją. Niedobór GH powoduje poważne zaburzenia wzrostu bez negatywnego wpływu na wzrost wewnątrzmaciczny lub rozwój mózgu, a mutacja STAT5b, odpowiedzialny za ważne białko aktywatorowe, ma podobny wpływ na wzrost, ale jest również związany z ciężkim upośledzeniem immunokompetencji. IGFALE mutacje wpływające na ważny składnik stabilizujący krążącego IGF-1, chociaż związane z bardzo niskimi poziomami krążącego IGF, mają jedynie umiarkowany wpływ na wzrost.

Zespół Larona charakteryzuje się ciężkim, ale proporcjonalnym niskim wzrostem wynikającym z zaburzenia wzrostu, które rozpoczyna się od urodzenia. Wraz z opóźnieniem wzrostu występują opóźnienia w ząbkowaniu. Występuje również dysproporcja między wzrostem czaszki i twarzy, grzbietowym nosem i głęboko osadzonymi oczami. Rozwój seksualny u obu płci jest umiarkowanie opóźniony. U kobiet z tymi zaburzeniami początek menstruacji występuje zwykle między 16 a 19 rokiem życia. Ręce i nogi są mniejsze niż zwykle, proporcjonalnie do ogólnej wielkości ciała. Również u dorosłych pacjentów może być wysoki głos i otyłośćzwłaszcza u kobiet.

Wysoki poziom GH we krwi występuje u dzieci, ale może nie być widoczny bez stymulacji u dorosłych. Wysoki odsetek młodych pacjentów ma niski poziom cukru we krwi (hipoglikemia), co może być związane z drgawkami u niektórych bardzo małych dzieci. Niedawno naukowcy odkryli, że populacja z niedoborem GH w Ekwadorze (gdzie około 1/3 światowej populacji została zidentyfikowana z niedoborem receptorów GH) nie miała raka i cukrzyca z molekularnymi dowodami ochrony przed starzeniem się ich DNA. Może to być spowodowane działaniem ochronnym przed niskimi poziomami IGF-1 oraz brakiem cukrzycy pomimo otyłości, z powodu braku przeciwregulacyjnego działania hormonu wzrostu.

Powoduje

Zespół Larona jest dziedziczony jako autosomalne recesywne zaburzenie genetyczne i jest spowodowany mutacją w genie hormonu wzrostu lub przez mutacje w genach biorących udział w szlaku działania w komórce po związaniu GH z jego receptorem, włącznie z STAT5b, IGF-1 oraz IGFALE.

Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba odziedziczy dwie kopie nieprawidłowego genu dla tej samej cechy, po jednej od każdego z rodziców. Jeśli osoba odziedziczy jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami, którzy oboje przekazują zmieniony gen i zarażają dziecko, wynosi 25% przy każdej ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem, tak jak rodzic, wynosi 50% w przypadku każdej ciąży. Prawdopodobieństwo otrzymania przez dziecko normalnych genów od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Rodzice będący bliskimi krewnymi (brat i siostra) są bardziej narażeni niż osoby niespokrewnione rodzice, którzy mają ten sam nieprawidłowy gen, co zwiększa ryzyko urodzenia dziecka z genetyką recesywną nieład.

Dotknięte populacje

Na całym świecie zgłoszono tylko około 300 przypadków zespołu Larona z powodu niedoboru STH. Pochodzenie etniczne większości (90%) zgłoszonych przypadków jest znane. Spośród około 250 osób dotkniętych tym zespołem na całym świecie około dwie trzecie to Semitycy, a połowa pozostałych to osoby pochodzenia śródziemnomorskiego lub południowoazjatyckiego. Grupa semicka obejmuje ludność arabską, żydowską ze Wschodu lub Bliskiego Wschodu oraz największą grupę, genetycznie jednorodne 100+ Converse w Ekwadorze (Żydzi, którzy przeszli na chrześcijaństwo podczas Inkwizycja).

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących zaburzeń mogą być podobne do objawów zespołu Larona. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej:

Oprócz genetycznych postaci zespołu Larona, niezdolność do prawidłowego wzrostu pomimo odpowiedniej produkcji GH jest powszechna w wielu stanach, w tym w chorobach przewlekłych, niedożywieniu, choroba nerek, choroba wątroby i zespoły wrodzone.

• Zespół Trumny-Sirisa Jest chorobą o nieznanej przyczynie. Występuje przy urodzeniu i dotyczy obu płci. Choroba charakteryzuje się głównie problemami żywieniowymi, częstymi infekcjami dróg oddechowych i słabym wzrostem.
• Zespół Cockayne'a To postępujące zaburzenie, które objawia się w drugim roku życia. Charakteryzuje się zwiększoną wrażliwością na światło słoneczne i opóźnieniem wzrostu.
• Niedobór hormonu wzrostu (GDR) w swojej najcięższej postaci jest bardzo podobny do pierwotnego zespołu Larona, główną różnicą jest to, że dzieci z zespołem Larona mają wysoki poziom GH we krwi, a podawanie rekombinowanego GH nie prowadzi do normalizacji wzrost. Przyczyna GHR jest często nieznana, ale defekty genetyczne w receptorze hormonu wzrostu, które uwalniają hormon z mózgu i w cząsteczce GH, a także w czynniki prowadzące do niedoboru innych hormonów wraz z hormonem wzrost. Można go leczyć dość łatwo i niezawodnie za pomocą zastrzyków rekombinowanego GH.
• Wodogłowie - schorzenie można pomylić z zespołem Larona z powodu niedoboru STH w okresie niemowlęcym z powodu wybrzuszenia czoła, obecności twardówka (tunica albuginea) nad tęczówką, mała twarz w stosunku do czaszki i wybrzuszone żyły na głowa. Jednak szybki wzrost głowy nie jest obserwowany w zespole Larona, co można zaobserwować w wodogłowiu.

Istnieje wiele innych zaburzeń, które może powodować niski wzrost.

Diagnostyka

Rozpoznanie zespołu Larona stawia się zwykle wtedy, gdy niezdolności do wzrostu towarzyszy typowa wygląd twarzy i obrzęk centralny, co sugeruje niedobór GH, ale z rozpoznaniem podwyższonego poziomu GR.

Zabiegi standardowe

Lek na rzadkie choroby rhIGF-1 (rekombinowany IGF-1) został zatwierdzony dla dzieci, u których upośledzenie wzrostu jest związane z niedoborem GH lub przeciwciałami inaktywującymi GH.

Leczenie zespołu Larona rekombinowanym ludzkim GH nie jest skuteczne, ponieważ organizm nie może wykorzystać tego hormonu do wzrostu. Terapia rekombinowanym IGF-1 wiąże się z ryzykiem hipoglikemii, której można zapobiegać poprzez karmienie. Na szczęście nie zauważono odległych skutków hipoglikemii.

Poradnictwo genetyczne zalecane jest również pacjentom i ich rodzinom.

Prognoza

Rokowanie odległe wydaje się być prawidłowe u pacjentów z niedoborem STH i defektami postreceptorowymi, z wyjątkiem mutacji STAT5b. W rzeczywistości osoby z niedoborem STH, pomimo otyłości, mają zwiększoną wrażliwość na: insulina i nie rozwijają cukrzycy, a także mogą być chronione przed rakiem.

Osoby z mutacją STAT5bprawdopodobnie mają niską średnią długość życia w wyniku przewlekłego choroby płuc.