Osteopetroza (choroba marmurkowa): co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Czym jest osteopetroza?

Osteopetroza(znany również jako „choroba marmuru», Choroba Albersa-Schoenberga) jest terminem opisowym dla grupy rzadkich dziedzicznych chorób układu kostnego charakteryzujących się: zwiększona gęstość kości z powodu defektu reabsorpcji kości przez komórki zwane osteoklasty. Prowadzi to do nagromadzenia kości o wadliwej architekturze, przez co stają się one kruche i podatne na złamania. Chociaż objawy mogą początkowo nie pojawiać się u osób z łagodną chorobą marmurową, drobne urazy mogą powodować złamania kości z powodu kruchości. W najcięższych postaciach tych zaburzeń ważna jest wczesna diagnoza, ponieważ powodują one nieodwracalne powikłania i można je leczyć przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

Istnieją trzy typy osteopetrozy klasyfikowane według dziedziczenia: autosomalne dominujące, autosomalne recesywne i recesywne sprzężone z chromosomem X. Najczęściej występuje forma autosomalna dominująca: pacjenci zwykle mają łagodne objawy, które pojawiają się w późnym dzieciństwie i dorosłości. Forma autosomalna recesywna, zwana także złośliwą niemowlęcą, pojawia się wkrótce po urodzeniu i często skraca oczekiwaną długość życia. Wreszcie osteopetroza sprzężona z chromosomem X jest niezwykle rzadka, zgłoszono tylko kilka przypadków. Istnieje również pośredni typ osteopetrozy, obejmujący zarówno łagodne postacie autosomalne recesywne, jak i dominujące z wczesnymi i ciężkimi objawami.

Osteopetrozę po raz pierwszy odkrył radiolog Albers-Schoenberg w 1904 roku.

Symptomy i objawy

Osteopetroza charakteryzuje się nadmierną gęstością kości w całym ciele. Objawy obejmują złamania, niską produkcję krwinek i utratę funkcji nerwów czaszkowych, powodując ślepotę, głuchotę i/lub porażenie nerwu twarzowego. Pacjenci mogą mieć częste infekcje zębów i kości szczęk.

- Osteopetroza, autosomalnie recesywna; złośliwy typ dziecka.

Najpoważniejszy typ osteopetrozy, złośliwy typ wieku dziecięcego, objawia się od urodzenia i nieleczony może prowadzić do śmierci w ciągu pierwszej dekady życia. Objawy różnią się w zależności od dokładnej zmiany w genie (mutacja). Pacjenci mogą mieć nienormalnie dużą głowę (makrocefalia). Mogą też mieć wodogłowiecharakteryzuje się tłumieniem prawidłowego przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w obrębie i nieprawidłową ekspansją (rozszerzeniem) przestrzenie mózgowe mózgu (komory), powodujące nagromadzenie płynu mózgowo-rdzeniowego w czaszce i potencjalnie zwiększający nacisk na tkanki mózg. Objawy wpływające na oczy mogą obejmować:

• zanik (atrofia) siatkówki;
• szeroko osadzone oczy (hiperteloryzm);
• przemieszczenie gałki ocznej do przodu (wytrzeszcz);
• zez;
• mimowolne rytmiczne ruchy gałek ocznych (oczopląs);
• ślepota.

Inne objawy związane ze złośliwą chorobą marmurową u dzieci obejmują utratę słuchu, nienormalnie małą szczęki (mikrognatia), przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa (nieżyt nosa), trudności w jedzeniu i / lub opóźnienie wzrost. U niektórych dotkniętych chorobą osób występuje opóźnienie w nabywaniu umiejętności wymagających koordynacji mięśni i dobrowolnego ruchu (opóźnienie psychoruchowe). Niektórzy pacjenci mogą mieć opóźniony rozwój zębów lub ciężki próchnica. Ponadto przestrzegane są:

• nienormalny wzrost wątroba oraz śledziona (hepatosplenomegalia);
• nieprawidłowe stwardnienie niektórych kości (osteoskleroza);
• złamania, zwykle żeber i kości długich;
• zapalenie kręgów lędźwiowych (zapalenie szpiku);
• zwiększona gęstość kości czaszki (hiperostoza czaszki), prowadząca do ucisku nerwów;
• zwiększone ciśnienie wewnątrz czaszki.

Pacjenci mogą również doświadczać drgawek z powodu niskiego poziomu wapnia we krwi. W rzadkich przypadkach złośliwej osteopetrozy niemowlęta mogą wykazywać objawy ciężkiej neurodegeneracji (utrata struktury lub funkcji neuronalnej).

Niektórzy pacjenci ze złośliwym typem dziecięcej osteopetrozy mogą również odczuwać skutki skurczu przestrzeni. szpik kostny: ciężki niedobór wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia), tworzenie i rozwój komórek krwi poza szpikem kostnym, na przykład w śledzionie i wątrobie (hematopoeza pozaszpikowa) oraz występowanie tkanki szpikowej w miejscach pozaszpikowych (szpikowe metaplazja). Może to prowadzić do częstych infekcji, takich jak: zapalenie płuc oraz infekcje dróg moczowych. Pacjenci mogą również mieć niski poziom żelaza w czerwonych krwinkach (niedokrwistość) ze względu na zmniejszenie przestrzeni szpiku kostnego i zwiększenie niszczenia czerwonych krwinek z powodu powiększenie śledziony. Należy zauważyć, że wady hematologiczne zwykle poprzedzają wady neurologiczne.

- Osteopetroza, autosomalna dominująca; typ dla dorosłych.

Łagodniejsza forma osteopetrozy, typ dorosły, jest zwykle diagnozowana w późnym dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Dominują objawy kości, w tym osteoskleroza, złamania po minimalnym urazie (zwykle żeber i kości długich), zapalenie kości i szpiku (zwłaszcza szczęki) i hiperostoza czaszki. W niektórych przypadkach osoby dotknięte chorobą mogą mieć wypełnione ropą worki w tkankach wokół zębów (dentystyczne ropień). W wielu przypadkach objawy mogą nie występować.

Pacjenci mogą również rozwinąć nieżyt nosa, powiększenie wątroby i śledziony, niedokrwistość i hematopoezę pozaszpikową.

- Osteopetroza, pośrednio autosomalnie recesywna.

Typ pośredni występuje zwykle u dzieci i może być dziedziczony jako cecha autosomalna recesywna lub autosomalna dominująca. Nasilenie choroby jest różne. Objawy mogą obejmować:

• nieprawidłowe stwardnienie niektórych kości;
• złamania;
• zapalenie kości i szpiku, zwłaszcza żuchwy;
• nienormalnie ciasne kolana;
• nienormalnie szerokie kostki;
• hiperostoza czaszki.

Objawy osteopetrozy pośredniej mogą również obejmować stopniowe pogorszenie nerwów wzrokowych (zanik nerwu wzrokowego), utratę wzroku, osłabienie mięśni i nieżyt nosa. Niektóre dotknięte chorobą osoby mogą mieć nieprawidłowe wysunięcie żuchwy (żuchwy prognatyzm), patologia zębów, zatrzymanie mleka, deformacja korony zęba, próchnica i paraliż twarzy nerw. Inne objawy to hepatosplenomegalia, niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi we krwi krążącej (małopłytkowość), pancytopenia i hematopoeza pozaszpikowa.

- osteopetroza recesywna sprzężona z chromosomem X.

Osteopetroza sprzężona z chromosomem X jest niezwykle rzadka, ale ciężka, a na całym świecie zgłoszono tylko kilka przypadków. Oprócz klasycznych objawów związanych z osteopetrozą wiąże się z niedoborem odporności, zlokalizowaną retencją obrzęk płynów i tkanek (obrzęki limfatyczne), a także patologie włosów, skóry, paznokci i gruczołów potowych (ektodermalne dysplazja).

Powoduje

Osteopetroza może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny, a bardzo rzadko w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X. Głównym defektem reabsorpcji kości jest niewystarczająca produkcja lub dysfunkcja komórek zwanych osteoklastami. Komórki te są odpowiedzialne za resorpcję kości i pomagają utrzymać zdrowie kości, co zależy od równowagi między resorpcja kości (osteoklasty) i tworzenie kości (inne wyspecjalizowane komórki zwane osteoblasty). Szkielet człowieka jest całkowicie regenerowany co 10 lat. W tym kontekście osteoklasty są niezbędne do odnowy kości (zastępowania starej kości nową), przebudowy kości i naprawy mikropęknięć.

Cechy człowieka, w tym klasyczne choroby genetyczne, są wynikiem interakcji dwóch genów dla danego schorzenia, jednego od ojca, a drugiego od matki.

Dorosły typ osteopetrozy jest dziedziczony jako autosomalna dominująca cecha genetyczna. Dominujące zaburzenia genetyczne występują, gdy tylko jedna zmutowana kopia genu wystarcza do wywołania określonej choroby. Zmutowana kopia genu może być dziedziczona od któregokolwiek z rodziców lub może być wynikiem zdarzenia mutacyjnego, które występuje bezpośrednio u osoby dotkniętej chorobą. Ryzyko przekazania nieprawidłowej kopii genu od chorego rodzica potomstwu wynosi 50% z każdą ciążą. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Złośliwa osteopetroza dziecięca jest dziedziczona jako autosomalna recesywna cecha genetyczna. Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba odziedziczy dwie nieprawidłowe kopie genu, po jednej od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jedną normalną i jedną nieprawidłową kopię genu choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko, że dwoje rodziców będących nosicielami przekaże nieprawidłową kopię tego samego genu, a tym samym urodzi chore dziecko, wynosi 25% w każdej ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka będącego nosicielem, podobnie jak rodzic, wynosi 50% w przypadku każdej ciąży. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalną kopię genu od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Postać osteopetrozy związana z chromosomem X jest recesywna i niezwykle rzadka. Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X są powodowane przez nieprawidłowy gen na chromosomie X i występują głównie u mężczyzn. Kobiety, które mają nieprawidłową kopię genu obecnego na jednym z chromosomów X, są nosiciele choroby: zwykle nie wykazują objawów, ponieważ kobiety mają dwa Chromosomy X. Mężczyźni mają jeden chromosom X odziedziczony po matce, a jeśli mężczyzna odziedziczy chromosom X zawierający nieprawidłowy (nieprawidłowy) gen, rozwinie się u niego choroba. Kobiety, które są nosicielkami zaburzenia recesywnego związanego z chromosomem X, mają 25% ryzyka posiadania córki takiej jak ona w każdej ciąży, 25% szansa na posiadanie córki, która nie jest nosicielką choroby, 25% ryzyko posiadania syna dotkniętego chorobą i 25% szansa na posiadanie zdrowego syn.

Pośredni typ osteopetrozy może być dziedziczony jako autosomalna recesywna lub autosomalnie dominująca cecha genetyczna.

Dotknięte populacje

W populacji ogólnej 1 na 250 000 osób rodzi się ze złośliwą osteopetrozą dziecięcą. Wyższe wskaźniki stwierdzono w wybranych regionach Kostaryki, Bliskiego Wschodu, Szwecji i Rosji. Mężczyźni i kobiety cierpią jednakowo.

Dorosły typ osteopetrozy dotyka około 1 na 20 000 osób. Mężczyźni i kobiety cierpią jednakowo.

Postać osteopetrozy sprzężona z chromosomem X dotyka głównie mężczyzn ze względu na sposób dziedziczenia mutacji. Ze względu na rzadkość przypadków brak jest badań populacyjnych.

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących stanów mogą być podobne do objawów osteopetrozy. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej:

• Meloreostoza - rzadka choroba występująca w wyniku nieprawidłowego rozwoju zewnętrznej warstwy kości (kory), która staje się zagęszczona i powiększona. Wpływa również na otaczającą tkankę miękką. Melorheostoza charakteryzuje się deformacją jednej lub więcej kończyn z bólem i ograniczeniem ruchu zajętej kończyny. Zwykle występuje sporadycznie.
• OsteopoikilozaZnana również jako wrodzona plamkowa osteopatia mnoga, jest rzadkim stanem, który może wystąpić w połączeniu z melorheostozą. Zwykle badanie rentgenowskie może wykryć osteopoikilozę bez widocznych objawów. Diagnozę zwykle stawia się w wieku od 15 do 60 lat. Cętkowane cienie pojawiają się na zdjęciach rentgenowskich kości nadgarstka i kostek, kości palców rąk i nóg, kości długich, miednicy, czaszki i/lub żeber. Plamy te mają średnicę mniejszą niż jeden centymetr i zwykle mają tę samą gęstość. Guzki wzrostu kości mogą rosnąć lub kurczyć się i znikać. Osteopoikiloza może być przenoszona w autosomalnym dominującym wzorze genetycznym; istnieją również formy sporadyczne.
• Wrodzonej łamliwości kości lub choroba „człowieka kryształowego” to grupa dziedzicznych chorób tkanki łącznej charakteryzujących się niezwykłą kruchością kości i skłonnością do złamań. Tradycyjnie chorobę wyróżnia się w dwóch postaciach: osteogeneza wrodzona, która objawia się przy urodzeniu, oraz późna osteogeneza, zwykle objawiająca się we wczesnym dzieciństwie z łagodniejszymi objawami. Należy jednak zauważyć, że obecnie istnieje 17 form wady wrodzonej osteogenezy, różniących się pod względem różnych danych genetycznych i klinicznych.
• Osteopetroza z cewką nerkową kwasica, znany również jako niedobór anhydrazy węglanowej typu II i zespół Guibaulta-Wansela, jest rzadkie schorzenie dziedziczne charakteryzujące się licznymi złamaniami w pierwszych latach życie. Dotknięte chorobą niemowlęta mają nieprawidłowe gromadzenie się kwasu w organizmie (kwasica metaboliczna), w tym w kanalikach nerkowych (kwasica kanalikowa nerkowa). Fizyczne objawy związane z chorobą obejmują niski wzrost, osteosklerozę, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe połączenie zębów górnych i dolnych (wada zgryzu), hiperostoza czaszka i/lub anemia. Niektóre dotknięte chorobą dzieci mogą mieć upośledzenie umysłowe i zwapnienia mózgu. Osteopetroza z kwasicą kanalików nerkowych jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna.

Diagnostyka

Rozpoznanie osteopetrozy opiera się na dokładnej ocenie klinicznej, szczegółowej historii pacjenta i różnych specjalistyczne badania, takie jak prześwietlenia i pomiary gęstości kości, które wzrasta. RTG szkieletu jest bardzo specyficzne i jest uważane za wystarczające do postawienia diagnozy. Ustalenia biochemiczne, takie jak podwyższone stężenia izoenzymu kinazy kreatynowej BB i fosfatazy kwaśnej opornej na winian (TRAP), mogą również pomóc w diagnozie.

- Testy i badania kliniczne.

Testy genetyczne mogą wykryć mutację w ponad 90% przypadków: mogą zidentyfikować formy osteopetrozy z unikalnymi skojarzeniami klinicznymi lub powikłaniami i określić plan leczenia. Biopsja kości jest czasami wykonywana w celu potwierdzenia diagnozy, ale zwykle nie jest wykonywana, ponieważ jest to procedura inwazyjna o dużym ryzyku.

Po postawieniu diagnozy należy wykonać następujące badania krwi: wapń w surowicy, parathormon, fosfor, kreatynina, 25-hydroksywitamina D, pełna morfologia krwi z różnicowaniem, izoenzymy kinazy kreatynowej (w szczególności kinaza kreatynowa izoenzymu BB) oraz dehydrogenaza mleczanowa. Analiza tych substancji pozwoli określić zapotrzebowanie na suplementy i skierowanie do specjalistów. Należy wykonać podstawowe obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego w celu oceny uszkodzenia nerwów czaszkowych, wodogłowia i nieprawidłowości naczyniowych.

Osoby dotknięte chorobą powinny być poddawane regularnym badaniom kontrolnym przez okulistę pod kątem zajęcia nerwu wzrokowego i stosować interdyscyplinarne podejście obejmujące endokrynologię, okulistyki, genetyki i stomatologii z udziałem specjalistów z zakresu ortopedii, otorynolaryngologii, neurologii, neurochirurgii, nefrologii, chorób zakaźnych i hematologii, jak konieczność.

Teoretycznie diagnostyka prenatalna jest możliwa w rodzinach, w których zidentyfikowano mutację genetyczną.

Zabiegi standardowe

Obecnie jedynym lekarstwem na autosomalną recesywną złośliwą osteopetrozę dziecięcą jest przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Pozwala to na przywrócenie resorpcji kości przez osteoklasty pochodzenia dawcy. Jednak badania genetyczne są ważne dla określenia wykonalności HSCT, ponieważ pewne specyficzne mutacje nie przyniosą korzyści przeszczepowi (te w genie RANKL); dodatkowo u niektórych pacjentów (wszyscy z mutacjami w genie OSTM1 a niektórzy pacjenci z dwiema mutacjami w genie CLCN7) rozwija się postępująca neurodegeneracja, której nie można wyleczyć terapią HSCT. W łagodniejszych postaciach osteopetrozy ważne jest rozważenie ryzyka i korzyści, ponieważ mogą one nie odpowiadać niebezpiecznym zagrożeniom związanym z HSCT, takim jak odrzucenie (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi), ciężkie zakażenia i bardzo wysoki poziom wapnia we krwi prowadzący do znacznej śmiertelności w pierwszym roku. W przypadku pacjentów, u których HSCT uznano za nieodpowiednie, możliwość zastosowania kortykosteroidyale nie ma wystarczających dowodów na poparcie ich rutynowego stosowania.

Interferon gamma-1b (Actimmun) został zatwierdzony przez FDA i Amerykańskie leki spowalniające postęp choroby u osób z ciężkim złośliwym dzieciństwem osteopetroza. Actimmune jest produkowany przez Horizon Pharma. Inc.

Dla pacjentów z osteopetrozą bardzo ważne jest prawidłowe odżywianie, w tym stosowanie suplementów wapnia i witamina D z niskim poziomem wapnia we krwi. Inne terapie są objawowe i podtrzymujące. Rodzinom z tym schorzeniem zaleca się poradnictwo genetyczne.

Prognoza

Ciężkie dziecięce formy osteopetrozy wiążą się ze skróceniem oczekiwanej długości życia, przy czym większość nieleczonych dzieci umiera w ciągu pierwszej dekady z powodu supresji szpiku kostnego. Średnia długość życia w dorosłych formach początkowych jest normalna.