Zespół Świera: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie

Co to jest zespół Świera?

Zespół Świera - rzadka choroba charakteryzująca się niezdolnością do rozwoju gonad (tj. jąder lub jajników). Zespół Świera jest klasyfikowany jako zaburzenie rozwojowe, które obejmuje każde zaburzenie, w którym rozwój płciowy chromosomów, gonad lub anatomii jest nieprawidłowy. Dziewczęta z zaburzeniem mają skład chromosomów XY (jak u chłopców) zamiast składu chromosomów XX (jak u dziewczynek). Pomimo składu chromosomu XY dziewczynki z zespołem Świera wyglądają na kobiece i mają funkcjonalne żeńskie narządy płciowe i struktury, w tym pochwę, macicę i jajowody.

Dziewczęta z zespołem Świera nie mają gruczołów płciowych (jajników). Zamiast gonad u kobiet powstają „pasy gonad”, w których jajniki nie rozwijają się prawidłowo (aplazja) i są zastępowane przez niefunkcjonalną tkankę bliznowatą (włóknistą). Ze względu na brak jajników dziewczynki z tą chorobą nie wytwarzają hormonów płciowych i nie wchodzą w okres dojrzewania (chyba że są leczone hormonalną terapią zastępczą). Wiadomo, że zespół Świera jest spowodowany mutacjami w kilku różnych genach. Ten stan może wystąpić w wyniku nowej mutacji genu lub może być dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem X lub sprzężony z Y.

Symptomy i objawy

Większość osób z zespołem Świera nie odczuwa żadnych zewnętrznych objawów aż do wieku młodzieńczego, kiedy nie zaczynają miesiączkować (pierwotne brak menstruacji). Na tym etapie zwykle stwierdza się, że dziewczynkom brakuje jajników, a zatem brakuje hormonów płciowych (estrogenu lub progesteronu) niezbędnych do osiągnięcia dojrzewania. Kiedy rozpoczyna się hormonalna terapia zastępcza, dziewczynki mają regularne powiększenie piersi, owłosienie pach i łonowe cykle menstruacyjne i inne aspekty prawidłowego rozwoju w okresie dojrzewania.

Kobiety z tą chorobą mogą być wysokie i często mają małą macicę i nieco powiększoną łechtaczkę w porównaniu do większości kobiet. Ponieważ kobiety z zespołem Świera nie mają jajników, są bezpłodne. Mogą jednak zajść w ciążę, wszczepiając komórki jajowe dawcy.

Głównym problemem medycznym kobiet z zespołem Świera jest zwiększone ryzyko zachorowania na raka słabo rozwiniętej tkanki gonad. Około 30 procent kobiet rozwija guz, który powstaje z komórek tworzących jądra lub jajniki (guz gonad). Najczęstszym guzem gonad u kobiet z zespołem Świera jest gonadoblastoma, łagodny (niezłośliwy) guz, który występuje wyłącznie u osób z wadą rozwój gonad. Gonadoblastoma zwykle nie przechodzi w nowotwór i nie daje przerzutów. Jednak gonadoblastoma może być prekursorem rozwoju nowotworu złośliwego (rakowego), takiego jak dysgerminoma, który według doniesień występuje częściej u kobiet z zespołem Świera niż ogólnie populacja.

Guzy gonad mogą rozwijać się w każdym wieku, w tym w dzieciństwie, nawet przed podejrzeniem rozpoznania zespołu Świera.

Powoduje

W większości przypadków zespołu Świera dokładna przyczyna zaburzenia jest nieznana. Naukowcy uważają, że nieprawidłowości lub zmiany (mutacje) w genie lub genach, które są zaangażowane w normalne różnicowanie płciowe płodu XY, powodują zespół Świera.

Geny to sekwencje DNA, które znajdują się w określonym miejscu na chromosomie i są główną jednostką dziedziczenia. Geny definiują konkretną cechę lub cechę osoby. Chromosomy obecne w jądrze komórek ludzkich przenoszą informację genetyczną o każdej osobie. Komórki ludzkiego ciała mają zwykle 46 chromosomów. Pary ludzkich chromosomów są ponumerowane od 1 do 22 i nazywane są autosomami. Chromosomy płciowe są oznaczone jako X i Y. Mężczyźni zwykle mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y, podczas gdy kobiety zwykle mają dwa chromosomy X.

U około 15-20 procent pacjentów zespół Świera występuje z powodu mutacji w genie regionu Y (SRY), określanie płci na chromosomie Y lub delecję segmentu chromosomu Y zawierającego gen SRY. Uważa się, że gen SRY ma kluczowe znaczenie dla inicjacji męskiej determinacji płci, powodując przekształcenie niezróżnicowanej tkanki gonad w jądra. Brak lub mutacja tego genu prowadzi do tego, że jądra nie powstają.

Ponieważ tylko 15-20 procent kobiet z zespołem Świera ma mutację genu SRYNaukowcy uważają, że defekty związane z innymi genami mogą również powodować zaburzenie. Uważa się, że wszystkie te geny odgrywają rolę w stymulowaniu rozwoju jąder i ostatecznie w różnicowaniu płodu XY w mężczyznę. Mutacje w Mapa3K1 są również częstą przyczyną zespołu Świera.

Niektóre kobiety z tą chorobą mają mutacje genów NROB1 na chromosomie X. Naukowcy powiązali inne przypadki zespołu Świera z mutacjami genów DHHznajduje się na chromosomie 12. Mutacje genów DEAH37 zostały również zidentyfikowane jako częsta przyczyna. Kilka rzadkich przypadków było związanych z mutacjami w genie czynnika steroidogennego 1 (SF1 lub NR5A1), gen białka Wnt-4 (WNT4) oraz geny CBX2, GATA4 oraz Wwox. Naukowcy sądzą, że z rozwojem zespołu Świera mogą wiązać się także dodatkowe, dotychczas niezidentyfikowane geny.

Uważa się, że niektóre przypadki choroby nie są dziedziczne, a raczej są wynikiem nowej mutacji genetycznej lub nieprawidłowości, która występuje z nieznanych przyczyn (samoistnie). Jednak u niektórych kobiet z powodu mutacji genu SRY byli ojcowie (a niektórzy nawet bracia), którzy również mieli mutację SRY na chromosomie Y. Nie wiadomo, dlaczego w tych przypadkach u ojców i/lub braci nie rozwinął się zespół Świera. Naukowcy spekulują, że inne geny i/lub czynniki w połączeniu z mutacją genu SRY może być konieczne do rozwoju zespołu Świera u tych pacjentów.

Przypadki zespołu Świera z powodu mutacji genu NROB1 mogą być dziedziczone we wzorcu sprzężonym z chromosomem X. Zaburzenia genetyczne sprzężone z chromosomem X to zaburzenia spowodowane nieprawidłowym genem na chromosomie X. Kobiety zwykle mają dwa chromosomy X, jeden z chromosomów X jest „wyłączony”, a wszystkie geny na tym chromosomie są inaktywowane. Kobiety, które mają gen odpowiedzialny za chorobę, obecny na jednym z ich chromosomów X, zwykle nie wykazują objawów choroby, ponieważ chromosom X z nieprawidłowym genem jest zwykle wyłączony. Ponieważ jednak kobiety z zespołem Świera mają skład chromosomu XY i nie mają drugiego chromosomu X, będą wykazywać objawy związane z defektem jednego chromosomu X.

Według literatury medycznej niektóre przypadki zespołu Świera mają dziedziczenie autosomalne dominujące lub recesywne. Mutacje geny WNT4, MAP3K1 lub SF1 (NR5A1) mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Mutacja genów DHH mogą być przenoszone w sposób autosomalny recesywny.

Dominujące zaburzenia genetyczne występują, gdy do wywołania określonej choroby potrzebna jest tylko jedna kopia nieprawidłowego genu. Nieprawidłowy gen może być dziedziczony od któregokolwiek z rodziców lub może być wynikiem nowej mutacji (zmiany genu) u osoby dotkniętej chorobą. Ryzyko przekazania nieprawidłowego genu z chorego rodzica potomstwu wynosi 50% z każdą ciążą. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet. U niektórych osób choroba występuje z powodu spontanicznej (nowej) mutacji genetycznej, która pojawia się w komórce jajowej lub plemniku. W takich sytuacjach zaburzenie nie jest dziedziczone po rodzicach.

Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba odziedziczy dwie kopie nieprawidłowego genu dla tej samej cechy, po jednej od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba odziedziczy jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosiła chorobę, ale zwykle jest bezobjawowa. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania zmienionego genu i posiadania chorego dziecka wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem, podobnie jak rodzice, wynosi 50% z każdą ciążą. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalne geny od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Wszyscy ludzie mają od 4 do 5 nieprawidłowych genów. Rodzice, którzy są bliskimi krewnymi (pokrewnymi) są bardziej narażeni niż rodzice niespokrewnieni rodzice, którzy mają ten sam nieprawidłowy gen, co zwiększa ryzyko posiadania dzieci z genetyką recesywną choroba.

Pacjentom zaleca się zasięgnięcie porady genetycznej w celu uzyskania odpowiedzi na wszelkie pytania dotyczące złożonych czynników genetycznych związanych z zespołem Świera.

Dotknięte populacje

Zespół Świera dotyczy dziewcząt ze składem chromosomu XY, bez jajników, ale ze sprawnymi narządami żeńskimi, w tym macicą, jajowodami i pochwą. Dokładna częstotliwość nie jest znana. Szacuje się, że częstość występowania wynosi 1 na 80 000 urodzeń. Według innego szacunku częstość występowania choroby (całkowita dysgenezja gonad) i częściowa dysgenezja gonad łącznie wynosi 1 przypadek na 20 000 urodzeń. Nieprawidłowości narządów płciowych występują zwykle w około 1 na 4500 urodzeń.

Pokrewne zaburzenia

Objawy następujących zaburzeń mogą być podobne do objawów zespołu Świera. Porównania mogą być przydatne w diagnostyce różnicowej.

• 46, naruszenie XY rozwoju seksualnego - rzadka wada wrodzona, w której ludzie mają skład chromosomowy 46, XY, zewnętrzne narządy płciowe nie są w pełni rozwinięte i/lub mogą mieć oznaki obu płci (niejednoznaczne narządy płciowe) oraz nieprawidłowe tworzenie jąder (częściowa dysgenezja gonad) ze zmniejszoną produkcją plemników lub brak. U niektórych osób otwór moczowy może znajdować się na spodzie prącia (spodziectwo) ze skrzywieniem prącia w dół. Niektórzy pacjenci mogą mieć całkowity brak struktur Müllera (pochwy, macicy i jajowodów) do w pełni rozwiniętej macicy i jajowodów. Osoby z 46, XY DSD są bardziej narażone niż ogólna populacja rozwijających się guzów gonad, takich jak gonadoblastoma lub dysgerminoma.
• Zaburzenia rozwoju seksualnego należą do grupy chorób wrodzonych, w których rozwój nieprawidłowej płci chromosomowej, gonadalnej lub anatomicznej jest nietypowy. Objawy tych stanów mogą się znacznie różnić, ale mogą obejmować niejednoznaczne narządy płciowe, żeńskie narządy płciowe z powiększoną łechtaczką, męskie narządy płciowe z powiększoną łechtaczką. niezstąpione jądramikropenis, nieprawidłowe umieszczenie ujścia moczowego na spodniej stronie prącia (spodziectwo), a także wada w części zarodka, która rozwija się w dolną ścianę brzucha (kloaka), potencjalnie odsłaniając dolną część brzucha i pobliskie struktury, takie jak cewka moczowa, pęcherz i jelita (kloaka ekstrofia). Ta grupa zaburzeń obejmuje całkowitą lub częściową niewrażliwość na androgeny, niedobór 5-alfa reduktazy, Wrodzony przerost nadnerczy, ovotestikularny zaburzenia rozwoju seksualnego (dawniej prawdziwy hermafrodytyzm) i inne zaburzenia. Przyczyny tych zaburzeń są różne.

Diagnostyka

Rozpoznanie zespołu Świera stawia się na podstawie dokładnego badania klinicznego, szczegółowego wywiadu pacjenta, identyfikacja charakterystycznych objawów (na przykład brak miesiączki, smugi gonad) i różne testy, w tym chromosomalne analiza. Na przykład do określenia kariotypu osoby można zastosować specjalną technikę zwaną hybrydyzacją fluorescencyjną in situ (FISH). Kariotyp to wizualna reprezentacja składu chromosomów danej osoby (tj. 46 chromosomów w komórce). Te 46 chromosomów jest podzielonych na 22 dopasowane pary (w każdej parze jeden chromosom pochodzi od ojca, a drugi od matki). Chromosomy płciowe są uważane za oddzielną parę, XX lub XY. Rozpoznanie zespołu Świera zwykle stawia się, gdy młodzi ludzie są badani pod kątem opóźnionego dojrzewania.

Molekularne badania genetyczne mogą określić, czy u osoby dotkniętej chorobą występuje jedna z określonych mutacji genów związanych z zespołem Świera.

Ocena najbliższej rodziny ofiary może pomóc w ustaleniu, czy choroba jest sporadyczna, czy dziedziczona w tej rodzinie.

Zabiegi standardowe

Leczenie zespołu Świera może wymagać skoordynowanego wysiłku zespołu specjalistów. Pediatrzy, endokrynolodzy dziecięcy, genetycy, urolodzy lub ginekolodzy, psycholodzy lub psychiatrzy, pracownicy socjalni i inni świadczeniodawcy mogą być zmuszeni do systematycznego i kompleksowego zaplanowania leczenia chorego dziecka.

Zespół Świera leczy się hormonalną terapią zastępczą, w tym substytucją estrogenową i progesteronową, którą zwykle rozpoczyna się w okresie dojrzewania. Oprócz pomocy w normalnym rozwoju drugorzędowych cech płciowych, hormonalna terapia zastępcza może również pomóc w zapobieganiu utracie kości i przerzedzeniu (osteoporoza) w późniejszym wieku.

Pasiaste gonady są zwykle usuwane chirurgicznie, ponieważ narażają pacjentów na zwiększone ryzyko rozwoju guzów gonad.

Osoby z mutacjami SF1 mogą mieć niewydolność nadnerczy. Powinno to zostać zbadane i wyleczone, jeśli w ogóle.

Poradnictwo genetyczne zalecane jest pacjentom i ich rodzinom. Inne terapie są objawowe i podtrzymujące.

Chociaż kobiety z tą chorobą są bezpłodne, mogą zajść w ciążę i urodzić dziecko z oddawanych komórek jajowych.