Choroby mitochondrialne: co to jest, przykłady, objawy, leczenie, rokowanie

Czym są choroby mitochondrialne?

Choroby mitochondrialne To grupa chorób wywoływanych przez dysfunkcjonalne mitochondria, organelle wytwarzające energię dla komórek. Mitochondria znajdują się w każdej komórce ludzkiego ciała z wyjątkiem czerwonych krwinek (erytrocytów) i przekształca energię cząsteczek pokarmu w adenozynotrójfosforan (ATP), który pełni większość funkcji komórki.

Choroby mitochondrialne nabierają unikalnych cech, zarówno dlatego, że choroby są często dziedziczone, jak i dlatego, że mitochondria są tak ważne dla funkcjonowania komórek. Podklasa tych chorób, które mają objawy nerwowo-mięśniowe, jest czasami określana jako miopatie mitochondrialne.

Symptomy i objawy

Objawy choroby mitochondrialnej obejmują:

• słaby wzrost;
• utrata koordynacji mięśniowej;
• słabe mięśnie;
• Problemy ze wzrokiem
• problemy ze słuchem;
• niezdolność do nauki;
• choroby serca;
• choroba wątroby;
• choroba nerek;
• choroby przewodu pokarmowego;
• zaburzenia oddechowe;
• problemy neurologiczne;
• dysfunkcja autonomiczna;
• demencja.

Nabyte stany, w których bierze udział dysfunkcja mitochondriów, obejmują:

• cukrzyca;
• choroba Huntingtona;
• nowotwór;
• Choroba Alzheimera;
• Choroba Parkinsona;
• zaburzenie afektywne dwubiegunowe, schizofrenia, zaburzenia lękowe;
• choroby sercowo-naczyniowe;
• sarkopenię;
• zespół chronicznego zmęczenia.

Ciało i każda mutacja są modulowane przez inne warianty genomu; mutacja, która może powodować chorobę wątroby u jednej osoby, może powodować zaburzenie mózgu u innej. Nasilenie konkretnej wady może być również wysokie lub niskie. Niektóre zaburzenia obejmują nietolerancję wysiłku. Defekty często silniej wpływają na mitochondria i wiele tkanek, prowadząc do chorób wieloukładowych.

Zazwyczaj choroby mitochondrialne są gorsze, gdy w mięśniach występują wadliwe mitochondria, mózg lub nerwy, ponieważ komórki te zużywają więcej energii niż większość innych komórek w Ciało.

Chociaż choroby mitochondrialne różnią się znacznie w manifestacji w zależności od osoby, zidentyfikowano kilka głównych kategorii klinicznych. stany oparte na najczęstszych cechach fenotypowych, objawach i oznakach związanych z określonymi mutacjami, które zwykle są zawołaj ich.

Powoduje

Zaburzenia mitochondrialne mogą być spowodowane mutacjami (nabytymi lub odziedziczonymi) w mitochondrialnym DNA (mtDNA) lub genach jądrowych kodujących składniki mitochondrialne. Mogą być również wynikiem nabytej dysfunkcji mitochondriów z powodu skutków ubocznych leków, infekcji lub innych czynników środowiskowych.

DNA jądrowy ma dwie kopie na komórkę (z wyjątkiem plemników i komórek jajowych), jedna kopia jest dziedziczona po ojcu, a druga po matce. Jednak mitochondrialne DNA jest dziedziczone tylko od matki (z kilkoma wyjątkami), a każda organella mitochondrialna zawiera zwykle od 2 do 10 kopii mtDNA. Podczas podziału komórki mitochondria są losowo dzielone między dwie nowe komórki. Te mitochondria wytwarzają więcej kopii, zwykle osiągając 500 mitochondriów na komórkę. Ponieważ mtDNA jest kopiowane podczas proliferacji mitochondriów, mitochondria mogą gromadzić losowe mutacje - zjawisko zwane heteroplazmią. Jeśli tylko kilka kopii mtDNA odziedziczonych po matce jest wadliwych, podział mitochondriów może prowadzić do tego, że większość wadliwych kopii będzie znajdować się tylko w jednym z nowych mitochondriów. Choroba mitochondrialna może stać się klinicznie widoczna, gdy liczba dotkniętych mitochondriami osiągnie określony poziom; zjawisko to nazywane jest „progiem ekspresji”.

Mitochondria posiadają wiele takich samych ścieżek naprawy DNA jak jądra, ale nie wszystkie; dlatego mutacje występują częściej w mitochondrialnym DNA niż w jądrowym DNA. Oznacza to, że nieprawidłowości w mitochondrialnym DNA mogą występować spontanicznie i stosunkowo często. Defekty enzymów kontrolujących replikację mitochondrialnego DNA (z których wszystkie są kodowane przez jądrowe geny DNA) mogą również powodować mutacje w mitochondrialnym DNA.

Wiele funkcji mitochondriów i biogenezy jest kontrolowanych przez jądrowe DNA. Ludzki mitochondrialny DNA koduje 13 białek w łańcuchu oddechowym, podczas gdy większość z około 1500 białek i składników ukierunkowanych na mitochondria jest kodowana przez jądro. Defekty w genach mitochondrialnych kodowanych jądrowo są związane z setkami fenotypów klinicznych chorób, w tym niedokrwistość, demencja, nadciśnienie tętnicze, chłoniak, retinopatia, padaczka i zaburzenia rozwojowe układu nerwowego.

W badaniu przeprowadzonym przez naukowców z Yale University (opublikowane 12 lutego 2004 r. w problemie New England Journal of Medicine) badali rolę mitochondriów w odporności na insulina u potomków pacjentów z cukrzyca typu 2. Inne badania wykazały, że mechanizm ten może obejmować przerywanie sygnalizacji mitochondrialnej w komórkach organizmu (lipidy wewnątrzkomórkowe). Badanie przeprowadzone w Pennington Center for Biomedical Research w Baton Rouge w stanie Luizjana wykazało, że to z kolei częściowo wyłącza geny tworzące mitochondria.

Przykłady chorób mitochondrialnych

Przykłady chorób mitochondrialnych obejmują:

• Miopatia mitochondrialna.
• Zespół cukrzyca i głuchota:
  • ta kombinacja w młodym wieku może być związana z chorobą mitochondrialną;
  • cukrzyca i głuchota mogą występować jednocześnie z innych powodów.
• Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera:
  • utrata wzroku od najmłodszych lat;
  • choroba oka charakteryzująca się postępującą utratą widzenia centralnego z powodu zwyrodnienia nerwów wzrokowych i siatkówki;
  • dotyka 1 na 50 000 osób w Finlandii.
• Zespół Leigh, podostra stwardniająca encefalopatia:
  • po prawidłowym rozwoju dziecka choroba zwykle rozpoczyna się pod koniec pierwszego roku życia, chociaż początek może wystąpić w wieku dorosłym;
  • następuje szybki spadek funkcji, któremu towarzyszą drgawki, zmieniony stan świadomości, demencja i niewydolność oddechowa.
• neuropatia, ataksja, barwnikowe zapalenie siatkówki i ptoza (z angielskiego. Neuropatia, ataksja i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki [zespół NARP]):
  • postępujące objawy opisane w akronimie
  • demencja.
• Zespół mitochondrialnej encefalopatii neurojelitowej (MNGIE):
  • rzekoma niedrożność jelit;
  • neuropatia.
• Padaczka miokloniczna z naderwanymi czerwonymi włóknami mięśniowymi (zespół MERRF) Padaczka miokloniczna z postrzępionymi czerwonymi włóknami):
  • postępująca padaczka miokloniczna;
  • „Rozdarte czerwone włókna” to nagromadzenie uszkodzonych mitochondriów, które gromadzą się w subsarkolemalny region włókna mięśniowego i pojawia się, gdy mięsień jest zabarwiony zmodyfikowanym trichromic Barwienie Gomori;
  • niski wzrost;
  • utrata słuchu;
  • kwasica mleczanowa;
  • nietolerancja na aktywność fizyczną.
• Zespół MELAS (z angielskiego. Encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i epizody udaropodobne);
• Zespół deplecji mitochondrialnego DNA.

Warunki takie jak Ataksja Friedreicha, mogą wpływać na mitochondria, ale nie są związane z białkami mitochondrialnymi.

Epidemiologia

Około 1 na 4000 dzieci rozwinie chorobę mitochondrialną przed 10 rokiem życia. Do 4000 dzieci rocznie rodzi się z rodzajem choroby mitochondrialnej. Ponieważ zaburzenia mitochondrialne zawierają wiele odmian i podzbiorów, niektóre specyficzne choroby mitochondrialne są bardzo rzadkie.

Diagnostyka

Choroby mitochondrialne są zwykle wykrywane poprzez analizę próbek mięśni, w których obecność tych organelli jest wyższa. Najczęstsze testy na te choroby to:

1. Southern blotting dla określonej sekwencji DNA w próbce.
2. Reakcja łańcuchowa polimerazy i testowanie pod kątem określonych mutacji.
3. Sekwencjonowanie.

Leczenie

Chociaż badania są w toku, opcje leczenia są obecnie ograniczone; witaminy są często przepisywane, chociaż dowody na ich skuteczność są ograniczone. Jako opcję leczenia zaproponowano w 2007 roku pirogronian. N-acetylocysteina odwraca wiele wzorców dysfunkcji mitochondriów. W przypadku zaburzeń nastroju, w szczególności choroby afektywnej dwubiegunowej przyjmuje się, że N-acetylocysteina, acetylo-L-karnityna, Potencjalnymi opcjami mogą być S-adenozylometionina, koenzym Q10, kwas alfa-liponowy, monohydrat kreatyny i melatonina leczenie.

- Terapia genowa przed poczęciem.

Transfer wrzeciona, w którym jądrowe DNA jest przenoszone do innego zdrowego jaja, pozostawiając wadliwe mitochondrialne DNA to potencjalna terapia, która została z powodzeniem przeprowadzona na małpy. Stosując podobną technikę przenoszenia przedjądrza, naukowcy z University of Newcastle, kierowani przez Douglasa Turnbulla, z powodzeniem przeszczepił zdrowe DNA z ludzkich komórek jajowych od kobiet z chorobami mitochondrialnymi do zdrowych komórek jajowych kobiety dawcy. W takich przypadkach pojawiają się pytania etyczne dotyczące macierzyństwa biologicznego, ponieważ dziecko otrzymuje geny i cząsteczki regulatorowe genów od dwóch różnych kobiet. Wykorzystanie inżynierii genetycznej w próbie uzyskania dzieci wolnych od chorób mitochondrialnych jest w niektórych kręgach kontrowersyjne i rodzi ważne pytania etyczne. W 2016 roku w Meksyku urodziło się dziecko płci męskiej z zespołem Leigha z wykorzystaniem transferu wrzeciona.

We wrześniu 2012 w Wielkiej Brytanii rozpoczęto konsultacje społeczne w celu zbadania powiązanych kwestii etycznych. Inżynieria genetyczna człowieka została wykorzystana na małą skalę, aby umożliwić bezpłodnym kobietom z genetycznymi wadami mitochondriów posiadanie dzieci. W czerwcu 2013 r. rząd Wielkiej Brytanii zgodził się na projekt ustawy o legalizacji in vitro z wykorzystanie DNA od trzech osób „jako leczenia mającego na celu skorygowanie lub wyeliminowanie chorób mitochondrialnych, które są przenoszone z matka do dziecka.

Prognoza

Ogólnie rzecz biorąc, choroby mitochondrialne są chorobami postępującymi, a znaczna liczba dzieci z zaburzeniami mitochondrialnymi nie osiąga dorosłości. Tempo progresji może być zmienne i nieprzewidywalne, ale u większości pacjentów ostatecznie dojdzie do uszkodzenia wielu narządów.