Zespół Zellwegera: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół Zellwegera?

Zespół Zellwegera - rzadka choroba wrodzona charakteryzująca się zmniejszeniem lub brakiem funkcjonalnych peroksysomów w komórkach ludzkich. Jest to jedno z rodziny zaburzeń zwanych zaburzeniami ze spektrum Zellwegera, które są leukodystrofiami. Zespół Zellwegera nosi imię Hansa Zellwegera (1909-1990), szwajcarsko-amerykańskiego pediatry i profesora pediatrii i genetyki na Uniwersytecie Iowa, który badał chorobę.

Symptomy i objawy

Zespół Zellwegera jest jednym z trzech zaburzeń biogenezy peroksysomów, które należą do spektrum zaburzeń biogenezy peroksysomów Zellwegera. Pozostałe dwie choroby są noworodkowe adrenoleukodystrofia i infantylny Choroba Refsum (IDB). Chociaż wszystkie te choroby mają podobne podstawy molekularne do ich występowania, zespół Zellwegera jest najpoważniejszym z trzech zaburzeń.

Zespół Zellwegera jest związany z upośledzoną migracją neuronów, pozycjonowaniem i rozwojem mózgu. Ponadto u pacjentów z zespołem Zelwegera może wystąpić zmniejszenie zawartości mieliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), zwłaszcza mózgowym, co nazywa się hipomielinizacją. Mielina ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego i pod tym względem służy jako izolacja włókien nerwowych w mózgu. Pacjenci mogą również wykazywać porozwojową degenerację czuciowo-nerwową, która powoduje postępującą utratę słuchu i wzroku.

Zespół Zellwegera może również wpływać na funkcję wielu innych układów narządów. Pacjenci mogą wykazywać nieprawidłowości twarzoczaszki (np. wysokie czoło, hipoplastyczne wyrostki nadoczodołowe, fałdy nakątne, hipoplazję środkowej części twarzy i duże ciemiączko), hepatomegalia (powiększona wątroba), punktowa chondrodysplazja (punktowe zwapnienie chrząstki w niektórych obszarach ciała), nieprawidłowości oka i torbiele nerkowe. Noworodki mogą mieć głębokie niedociśnienie (niskie napięcie mięśni), padaczka, bezdech i niezdolność do jedzenia.

Przyczyna

Zespół Zellwegera jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym spowodowanym mutacjami w genach kodujących peroksyny, białka niezbędne do prawidłowego składania peroksysomów. Najczęściej pacjenci mają mutacje w genach PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19 lub PEX26. Prawie we wszystkich przypadkach pacjenci mają mutacje, które inaktywują lub znacznie zmniejszają aktywność zarówno matczynych, jak i ojcowskich kopii jednego z wyżej wymienionych genów PEX.

W wyniku dysfunkcji peroksysomów w tkankach i komórkach człowieka może gromadzić się dehydrogenaza acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (z ang.). Dehydrogenaza acylo-CoA o bardzo długim łańcuchu, skrót. VLCAD) i rozgałęzione kwasy tłuszczowe (BCFA), które zwykle ulegają rozkładowi w peroksysomach. Akumulacja tych lipidów może zakłócać normalne funkcjonowanie wielu układów narządów, jak omówiono powyżej. Ponadto osoby te mogą mieć niewystarczające poziomy plazmalogenów, niezbędnego fosfolipidu, który jest szczególnie ważny dla funkcjonowania mózgu i płuc.

Epidemiologia

Częstość występowania zaburzeń biogenezy peroksysomów przy urodzeniu szacuje się na około 1/50 000 w Ameryce Północnej i około 1/500 000 w Japonii. Najwyższą częstość występowania zespołu Zelwegera odnotowano w regionie Saguenay-Lac-Saint-Jean w Quebecu (około 1/12 000).

Diagnostyka

Oprócz analiz genetycznych, w tym sekwencjonowania genów PEX, analizy biochemiczne okazały się bardzo skuteczne w diagnostyce zespołu Zellwegera i innych zaburzeń peroksysomalnych. Zazwyczaj pacjenci z zespołem Zelwegera mają podwyższony poziom bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi. Głównie hodowane fibroblasty skórne uzyskane od pacjentów wykazują podwyższoną zawartość bardzo długiego łańcucha kwasów tłuszczowych, zakłócenie beta-oksydacji kwasami tłuszczowymi o bardzo długich łańcuchach, alfa-oksydacja kwasu fitanowego, alfa-oksydacja kwasu prstanowego oraz biosynteza plazmogenów Substancje.

Zabiegi standardowe

Nie ma lekarstwa ani standardowego leczenia tego zespołu. Ponieważ zaburzenia metaboliczne i neurologiczne, które powodują objawy zespołu Zelwegera, są występują podczas wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, metody korygowania tych zaburzeń po urodzeniu ograniczony. Większość terapii ma charakter objawowy i podtrzymujący.

Złe wchłanianie spowodowane brakiem kwasów żółciowych doprowadziło do propozycji formuły pierwiastkowej o niskiej zawartości tłuszczu i <3% kalorii pochodzących z triglicerydów o długim łańcuchu. Nie wykazano jednak, że zredukowana dehydrogenaza Acyl-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (VLCAD) obniżają poziom VLCAD we krwi, prawdopodobnie dlatego, że ludzie mogą endogennie wytwarzać większość VLCAD. Poziomy VLCAD w osoczu zmniejszają się, gdy dehydrogenaza acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych jest zmniejszona w diecie w połączeniu z dodatkiem oleju Lorenzo (mieszanina 4:1 trioleinianu glicerolu i trierukinianu glicerolu) u pacjentów sprzężonych z chromosomem X adrenoleukodystrofia. Ponieważ synteza kwasu dokozaheksaenowego (DHA) jest osłabiona, zalecono suplementację DHA, ale od tego czasu badanie kontrolowane placebo nie wykazało skuteczności klinicznej. Ze względu na zaburzoną syntezę kwasów żółciowych zaleca się przyjmowanie rozpuszczalnych w tłuszczach suplementów witamin A, D, E i K.

Prognoza

Rokowanie dla niemowląt z zespołem jest złe. Obecnie nie jest znane lekarstwo na zespół Zellwegera. Większość dzieci nie dożywa pierwszych 6 miesięcy i zwykle umiera z powodu niewydolności oddechowej, krwawienia z przewodu pokarmowego lub niewydolność wątroby. Uważaj na infekcje, aby zapobiec powikłaniom, takim jak zapalenie płuc oraz zespol zaburzen oddychania.