Zespół Blooma: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół Blooma?

Zespół Blooma, nazywany również Zespół Blooma-Torre-Macheikika lub wrodzony rumień teleangiektyczny, to rzadka genodermatoza charakteryzująca się niestabilnością genomu i predyspozycją do rozwoju różnych typów raka. Zespół Blooma jest spowodowany mutacjami w genie BLM, który indukuje tworzenie nieprawidłowego białka helikazy DNA. Do najbardziej godnych uwagi objawów należą prenatalne zaburzenia wzrostu, łagodny niedobór odporności, nadwrażliwość na światło z toczniopodobnymi zmianami skórnymi na twarzy, cukrzyca typu 2 oraz hipogonadyzm. Zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych w zespole Blooma prowadzi do skrócenia oczekiwanej długości życia i wzrostu zmian patologicznych u pacjentów.

Symptomy i objawy

Najbardziej spójnym objawem klinicznym zespołu Blooma, obserwowanym na wszystkich etapach życia, jest słaby wzrost, który wpływa na wzrost, wagę i obwód głowy. Ten deficyt wzrostu zaczyna się przed urodzeniem, a dotknięty płód jest zwykle mniejszy niż normalnie dla wieku ciążowego. Średnia masa urodzeniowa chorych chłopców wynosi 1760 g (zakres 900–3189 g), a dziewcząt 1754 g (zakres 700–2892 g). Jednak proporcje ciała są normalne. Średni wzrost dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej wynosi odpowiednio 149 cm (zakres 128–164 cm) i 138 cm (zakres 115–160 cm).

Chociaż wygląd osób z tym zaburzeniem jest różny i może być nie do odróżnienia od zdrowych osób w tym samym wieku i w tym samym rozmiarze, niemowlęta i dorośli z zespołem Blooma zwykle mają wyraźnie wąską głowę i twarz, ale mają normalne proporcje ciało. Ze względu na przerzedzony tłuszcz podskórny nos i/lub uszy mogą wystawać. Pomimo bardzo małego obwodu głowy większość pacjentów ma normalne zdolności intelektualne.

Więcej szczegółów na temat objawów podano poniżej w sekcji „Historia i fizyka”..

Powoduje

Zespół Blooma jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem niestabilności chromosomowej. Zaburzenie spowodowane jest mutacjami w genie BLMz siedzibą w 15q26.1. Gen BLM koduje helikazę BLM, która tworzy kompleks z dwoma innymi białkami, topoizomerazą DNA IIIα i RMI. Mutacje genów BLM powodują błędy podczas replikacji DNA i prowadzą do większej liczby przegrupowań i rozpadów chromosomów. W wyniku wysokiego stopnia niestabilności genomu osoby z zespołem Blooma są bardziej narażone na rozwój nowotworów złośliwych.

Epidemiologia

Zespół Blooma jest niezwykle rzadki w większości populacji, a tylko 281 pacjentów znajduje się w rejestrze zespołu Blooma w 2018 roku. Najczęściej opisywany był wśród ludności żydowskiej aszkenazyjskiej. Stanowią 25% dotkniętych chorobą osób na całym świecie (około 1% Żydów aszkenazyjskich nosi mutację BLMAsz). W Stanach Zjednoczonych zgłoszono około 170 przypadków. Zaburzenie występuje częściej u dzieci, których rodzice są krewnymi, niż w populacji ogólnej. Jest niewielka przewaga mężczyzn.

Patofizjologia

Gen BLM koduje helikazy RecQ, RECQL3, inaczej znane jako białko zespołu Blooma. Helikazy rozwijają dwuniciowe i wieloniciowe DNA lub RNA podczas replikacji i transkrypcji. W szczególności rodzina helikazy RECQ działa jako strażnik genomu, utrzymując stabilność DNA w odpowiedzi na stres replikacyjny, transkrypcyjny i telomeryczny. Ta rodzina helikaz jest wysoce konserwatywna u wszystkich gatunków; u ssaków występuje pięć helik podobnych do RECQ (RECQL). Spośród pięciu helikaz RECQL, trzy były związane z chorobami progeroidalnymi i/lub rakotwórczymi u ludzi. Należą do nich zespół Blooma, Zespół Wernera i zespół Rothmunda-Thomsona z mutacjami w BLM, OST oraz RECQL4 odpowiednio. Zmutowane helikazy RECQL mają szkodliwy wpływ na genom z powodu rozregulowania odwijania DNA. W szczególności u pacjentów z zespołem Blooma tempo wymiany chromatyd siostrzanych wzrasta dziesięciokrotnie. Ponadto przewaga pęknięć i rearanżacji chromosomowych w zespole Blooma dodatkowo podkreśla ważną funkcję helikazy RECQL w regulacji genomu.

Histopatologia

Histopatologia zespołu Blooma często naśladuje toczeń rumieniowaty. Występuje wyraźna granica wakuolarna ze zwyrodnieniem podstawowego upłynnienia, wymazywaniem grzbietów siatkowatych i zablokowaniem mieszków włosowych. Zgrubienie błony podstawnej może, ale nie musi być zauważone. W skórze właściwej występuje umiarkowany powierzchowny naciek limfocytów, głównie limfocytów T. Rozszerzenie naczyń włosowatych występuje również w brodawkowatej skórze właściwej. Bezpośrednia immunofluorescencja pokazuje niespecyficzne złogi IgM wzdłuż obszaru błony podstawnej dotkniętej chorobą skóry.

Diagnostyka

- Historia i fizyka.

Osoby z zespołem Blooma mają poważne prenatalne i poporodowe opóźnienie wzrostu, małogłowie i charakterystyczne rysy twarzy (kształt stępkowy, hipoplazja kości jarzmowej, wystające nosy i wystające uszy). Często występuje też wysoki głos i brak górnych bocznych siekaczy. Rodzice dzieci z zespołem Blooma często szukają pomocy medycznej ze względu na niski wzrost dziecka o proporcjonalnej wielkości ciała. Dlatego te dzieci są często błędnie diagnozowane z karłowatością.

Cechy skóry obejmują nadwrażliwość na światło i charakterystyczną, przypominającą toczeń wysypkę na kościach policzkowych. Zmiany rumieniowe wywołane promieniowaniem UV mogą podobnie wystąpić w innych obszarach wystawionych na działanie promieni słonecznych, takich jak przedramiona i grzbiet dłoni. Teleangiektazje i poikiloderma pojawiają się na początku pierwszego lub drugiego roku życia w odpowiedzi na ekspozycję na słońce. W obrębie wysypki i twardówki często pojawiają się małe skupiska teleangiektaz. Inne objawy skórne to pęknięcia w jamie ustnej, mleczne plamy i dobrze zdefiniowane ogniska dyschromii (hipo- i hiperpigmentacja).

Inne anomalie obejmują hipogonadyzm, niepłodność męska, przedwczesna menopauza u kobiet, upośledzenie umysłowe i insulinoniezależne cukrzyca z późnym początkiem. Pacjenci mają łagodną obniżoną odporność, co skutkuje nawracającą średnią zapalenie ucha środkowego i infekcje maziowo-płucne w okresie niemowlęcym. Wynika to z obniżenia poziomu immunoglobulin w osoczu, w tym IgA, IgM, a czasem IgG. w okresie niemowlęcym z powodu wymiotów, biegunka a refluks żołądkowo-przełykowy może być ciężki odwodnienie. Aspiracja refluksowa może zwiększać zachorowalność zapalenie płuc oraz rozwój przewlekłej choroby płuc u tych pacjentów. Niewydolność płuc Jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów w tej populacji.

Pacjenci z zespołem Blooma mają wysoką predyspozycję do różnych nowotworów złośliwych. Prawie 50% pacjentów z zespołem Blooma zostanie zdiagnozowanych na raka w pewnym momencie ich życia. Rozwój guza następuje średnio w młodszym wieku niż w populacji ogólnej. Pacjenci mogą mieć wiele niezależnych nowotworów pierwotnych różnych typów i lokalizacji. Mediana wieku dla rozpoznania raka wynosi 23 lata, a śmierć zwykle następuje przed 30 rokiem życia. Białaczki (szpikowe lub limfoidalne) i chłoniaki nie-Khodkina są najczęstszym typem nowotworu w pierwszych dwóch dekadach życia (średni wiek 20 lat). Chłoniaki występują 150–300 razy częściej niż w zdrowej populacji. Niestety u 10% pacjentów rozwinie się drugi nowotwór złośliwy. Mogą to być rak płuc, przewód pokarmowy (szczególnie rak jelita grubego), piersi, wątroby, skóry (rak podstawnokomórkowy rak płaskonabłonkowy), kostniakomięsak, siatkówczaka i guzy mózgu. Powikłania nowotworów złośliwych są główną przyczyną zgonów.

- Analizy.

W przypadku podejrzenia klinicznego rozpoznanie zespołu Blooma potwierdza analiza cytogenetyczna wykazująca zwiększona liczba wymian chromatyd siostrzanych lub konfiguracji czworokątnych w limfocytach lub fibroblasty. Można również przeprowadzić ukierunkowaną analizę mutacyjną. Badania genetyczne i prenatalne są zalecane w populacji nosicieli wysokiego ryzyka.

Badania laboratoryjne obejmują pełną morfologię krwi z różnicową liczbą niskich prawidłowych limfocytów. Pacjenci ci często mają wyższe limfocyty T efektorowe pamięci, ale niższe limfocyty B pamięci. Poziomy IgM, IgA i czasami IgG w osoczu są obniżone.

Leczenie

W postępowaniu z tymi pacjentami szczególnie ważne jest podejście multidyscyplinarne. Ze względu na rzadkość występowania tego schorzenia i jego złożoność nie ma zgody co do postępowania lub leczenia. W okresie noworodkowym należy ściśle kontrolować przyjmowanie płynów, aby zapobiec zagrażającemu życiu odwodnieniu. Suplementacja zgłębnikiem gastrostomijnym może być pomocna w zapobieganiu odwodnieniu i niedożywieniu, ale wydaje się, że nie poprawia wzrostu liniowego. Wydaje się, że podawanie hormonu wzrostu jest nieskuteczne w zwiększaniu tempa wzrostu lub wzrostu osoby dorosłej. Ponadto może zwiększać ryzyko rozwoju guza. W leczeniu infekcji stosuje się odpowiednie antybiotyki. Leczenie zastępcze immunoglobulinami może być stosowane u pacjentów ze znacznym niedoborem odporności. W leczeniu cukrzycy konieczny jest ścisły nadzór endokrynologa.

Według jednego z badań, należy unikać hematologicznych badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych u dzieci ze względu na brak korzyści prognostycznych we wczesnej diagnostyce. Jednak wczesne chirurgiczne usunięcie raka jest korzystne dla dorosłych, dlatego zaleca się coroczne badanie przesiewowe w kierunku raka piersi, szyjki macicy i okrężnicy. Ze względu na wysokie ryzyko pęknięcia chromosomów należy zminimalizować narażenie na promieniowanie. Do badań przesiewowych i diagnozowania raka należy stosować rezonans magnetyczny i USG zamiast tomografii komputerowej i radiografii. Ze względu na ryzyko zwiększonej toksyczności środki chemioterapeutyczne mogą wymagać dostosowania dawki. W szczególności wykazano, że 5-fluorouracyl indukuje wyższe poziomy fragmentacji DNA. Należy unikać radioterapii. Wykazano, że radioterapia protonowa jest bezpieczniejszą alternatywą dla radioterapii.

Prognoza

Wielu pacjentów z zespołem Blooma przeżywa do dorosłości. Średni wiek zgonu to 26 lat, najczęściej z powodu powikłań nowotworu złośliwego. Druga najczęstsza przyczyna śmierci jest przewlekła choroby płuc.

Komplikacje

Pacjenci często rozwijają ciężką depresję szpiku kostnego i toksyczność nawet przy zmniejszonych dawkach chemioterapii i radioterapii. W związku z tym nowotwory złośliwe są bardzo trudne do leczenia; chociaż radioterapia protonowa odniosła pewien sukces. Jednak nawet pacjenci w remisji raka często umierają z powodu powikłań wywołanych zapaleniem płuc, przewlekłą chorobą płuc, choroba wątroby lub posocznica.