Apoptoza: co to jest, mechanizm, patologia anatomiczna, znaczenie kliniczne

Co to jest apoptoza?

Apoptoza Jest zależną od ATP, za pośrednictwem enzymów, genetycznie zaprogramowaną śmiercią komórek, które nie są już potrzebne lub stanowią zagrożenie dla organizmu. Do apoptozy dochodzi, gdy zniszczony zostaje cytoszkielet (przez proteazy) i DNA (przez endonukleazy). W obu pośredniczą kaspazy.

Patologia anatomiczna

Umierające komórki ulegają skurczeniu w wyniku rozerwania cytoszkieletu komórki, spowodowanego głównie przez kaspazy. Komórki stają się głęboko eozynofilowe. Komórka oddala się od sąsiadów z utratą kontaktu między komórkami. Jądro umierającej komórki staje się głęboko zasadochłonne.

Cechą charakterystyczną apoptozy jest piknoza, w której chromatyna jądrowa kondensuje tworząc jedną lub więcej ciemnych mas na tle otoczki jądrowej. Błona jądrowa rozpuszcza się, a endonukleaza tnie DNA na krótkie fragmenty o równomiernej wielkości (kariorreksja). Ta skondensowana cytoplazma i jądro rozpada się następnie na fragmenty zwane ciałami apoptotycznymi, które są odłączane od komórki jak liście spadające z drzew. Makrofagi następnie usuwają te ciała apoptotyczne w procesie zwanym eferocytozą. Błona komórkowa pozostaje nienaruszona bez stanu zapalnego, w przeciwieństwie do martwicy, w której często występują obrzęki i stany zapalne komórek. Komórki apoptotyczne są szybko usuwane przez makrofagi, podczas gdy w otaczających tkankach praktycznie nie występuje stan zapalny.

Patologia biochemiczna i genetyczna

Jak opisano powyżej, gdy komórka odbiera sygnały stresu od innych komórek, do gry wchodzi ścieżka zewnętrzna.

- DROGA TNF.

TNF-alfa jest cytokiną wytwarzaną przez makrofagi i jest głównym zewnętrznym mediatorem apoptozy. Czynnik martwicy nowotworu (TNF-alfa) wiąże się ze swoim receptorem TNFR1, co prowadzi do aktywacji kaspaz.

- Szybka ŚCIEŻKA.

Receptor Fas jest białkiem transbłonowym z rodziny TNF, które wiąże ligand Fas (FasL). Ta interakcja między receptorem Fas i Fas L powoduje aktywację kaspazy.

Na przykład apoptoza usuwa aktywowane limfocyty T po ustąpieniu infekcji. Limfocyty T wytwarzają receptor powierzchniowy FAS. Produkcja FAS wzrasta podczas infekcji, a po kilku dniach aktywowane limfocyty T zaczynają wytwarzać ligand FAS. Wiązanie FAS z ligandem FAS na tych samych lub różnych komórkach wyzwala apoptozę poprzez aktywację kaspaz.

- Genetyczna regulacja apoptozy mitochondrialnej i rola cytochromu C.

Kiedy komórka jest obciążona od wewnątrz, w grę wchodzą białka z rodziny Bcl-2, które regulują przepuszczalność mitochondriów w odpowiedzi na sygnały apoptotyczne.

- Rodzina genów Bcl-2.

Zlokalizowane na chromosomie 18, geny te są antyapoptotyczne, ponieważ wytwarzają białko Bcl-2. Bcl-2 wiąże się i hamuje APAF-1, zapobiegając w ten sposób uwalnianiu cytochromu c z mitochondriów. Cytochrom c jest obecny pomiędzy błoną wewnętrzną i zewnętrzną mitochondriów. Po uwolnieniu wiąże się z APAF-1 i aktywuje prokaspazę 9.

- Supresor genów TP53.

Ten gen koduje białko, które reguluje cykl komórkowy i powoduje supresję nowotworu. Jeśli DNA jest uszkodzone, na przykład przez promieniowanie jonizujące, środki chemioterapeutyczne lub niedotlenienie, TP53 zatrzymuje komórkę w fazie G1 cyklu komórkowego i zapobiega proliferacji komórek z uszkodzonym DNA i Odzyskiwanie DNA. Ale jeśli uszkodzenie DNA jest zbyt duże, będzie promować apoptozę poprzez aktywację genów apoptozy BAX. Produkty genu BAX inaktywują gen antyapoptotyczny BCL2.

Mechanizmy

We wszystkich normalnych tkankach organizmów wielokomórkowych proliferacja i śmierć komórek są zrównoważone. Ta normalna śmierć komórki, niezbędna dla prawidłowego rozwoju i zdrowia komórek, nazywana jest apoptozą i obejmuje następujące szlaki. Wszystkie ścieżki obejmują aktywację kaspaz jako ostatecznego narzędzia.

- Droga wewnętrzna (szlak mitochondrialny).

Jest aktywowany, gdy komórka jest poddawana stresowi od wewnątrz przez różne czynniki, takie jak uszkodzenie DNA przez promieniowanie rentgenowskie lub promieniowanie UV; środki chemioterapeutyczne; niedotlenienie; akumulacja nieprawidłowo sfałdowanych białek wewnątrz komórki, jak np. in Choroba Alzheimera, Choroba Parkinsona lub choroba Huntingtona; i wiele więcej. Gdy komórka jest narażona na stres, cytochrom c wycieka z przestrzeni międzybłonowej mitochondriów do cytozolu, co prowadzi do aktywacji kaspaz 9. Geny z rodziny Bcl-2 i TP53 regulują ten szlak.

- Ścieżka zewnętrzna.

Ta ścieżka jest wyzwalana, gdy komórka otrzymuje sygnały śmierci z innej komórki (komórek). Zewnętrzny szlak jest związany z receptorem, a ligandy z innych komórek wiążą się z tymi receptorami śmierci na powierzchni komórki, powodując aktywację apoptozy. Obejmuje to następujące receptory powierzchni komórki i odpowiadające im ligandy, które ostatecznie prowadzą do aktywacji kaspazy 8:

• Receptor Fas (CD95) aktywowany przez FasL (ligand Fas);
• TNFR aktywowany przez cytokinę TNF.

- Szlak cytotoksyczny CD8 + za pośrednictwem limfocytów T.

Limfocyty T CD8+ wydzielają perforyny, które tworzą dziury w komórkach docelowych. Limfocyty T CD8+ wydzielają następnie granzymy, które wnikają do komórek docelowych przez te otwory i aktywują kaspazy.

- Kaspas.

Kaspazy to grupa enzymów proteazowych. Są głównymi efektorami odpowiedzi apoptotycznej. Są one podzielone na 2 typy:

Inicjator kaspazy.

Kaspazy inicjujące to 2,8.9.10,11,12, a kaspazy efektorowe to — są to kaspazy 3,6,7. Kaspazy występują w komórce w postaci nieaktywnej i wymagają rozszczepienia proteolitycznego do postaci aktywnej.

Kaspazy efektorowe.

Aktywowane kaspazy inicjujące powodują aktywację kaspaz efektorowych. Te aktywne kaspazy efektorowe powodują rozszczepienie kilku białek w komórce, co prowadzi do śmierci komórki i ostatecznie do fagocytozy i usunięcia resztek komórkowych.

Ze wszystkich kaspaz najczęściej aktywowana jest kaspaza 3, która katalizuje rozszczepienie podstawowych białek komórkowych i kondensację chromatyny. Kaspaza aktywuje również enzymy DNazy, które powodują fragmentację DNA, a następnie fragmentację międzynukleosomalną.

Korelacje kliniczne i patologiczne

- Podczas embriogenezy (dla prawidłowego rozwoju).

Powstawanie palców podczas embriogenezy u płodu następuje przez apoptozę tkanek międzypalcowych.

Utrata struktur Müllera u płodu męskiego pod wpływem czynnika hamującego Müllera syntetyzowanego przez komórki Sertoliego.

- Podczas cyklu menstruacyjnego.

Odwarstwienie wewnętrznej wyściółki macicy (endometrium) po odstawieniu estrogenu i progesteronu cykl miesiączkowy.

— Apoptoza potrzebne do zniszczenia niebezpiecznych komórek (dla dobrego samopoczucia organizmu).

• Komórki zakażone wirusem: cytotoksyczne komórki T zabijają komórki zakażone wirusem przez apoptozę.
• Komórki z uszkodzonym DNA: komórki, których DNA jest uszkodzone przez ekspozycję na promieniowanie lub środki chemioterapeutyczne, są opóźnione w fazie G1 cyklu komórkowego, aby powrócić do zdrowia przez aktywację p53. P53 to gen supresorowy guza. Mutacja P53 hamuje apoptozę, co prowadzi do przeżycia nieprawidłowych komórek i rozwoju nowotworów.
• Autoreaktywne limfocyty T: Autoreaktywne komórki T w grasicy są zabijane przez apoptozę.

- Apoptoza jest niezbędna dla zdrowego układu odpornościowego.

Apoptoza jest niezbędna do rozwoju i utrzymania zdrowego układu odpornościowego. Kiedy limfocyty B i T powstają po raz pierwszy, są testowane, aby sprawdzić, czy reagują na którykolwiek z własnych składników organizmu. Komórki, które odpowiadają, umierają w wyniku apoptozy. Jeśli te komórki nie zostaną usunięte, do organizmu mogą przedostać się komórki samoreaktywne, które mogą atakować tkanki i powodować stany autoimmunologiczne.

Apoptoza jest konieczna do wyłączenia układu odpornościowego po wyeliminowaniu z organizmu czynnika wywołującego chorobę; na przykład usuwanie ostrych komórek zapalnych, takich jak neutrofile, z miejsc gojenia.

Ponadto zniszczenie limfocytów B i T kortykosteroidy następuje przez apoptozę.

- Usuwanie nieprawidłowo sfałdowanych białek.

Dzieje się to poprzez apoptozę; na przykład amyloid, białka w chorobach związanych z prionami.

Znaczenie kliniczne

Zbyt mała lub zbyt duża apoptoza może mieć poważne konsekwencje kliniczne, takie jak:

- Powstawanie guza.

Spadek apoptozy prowadzi do zwiększenia przeżywalności komórek, co prowadzi do rozwoju raka.

1. Na chłoniak grudkowy występuje translokacja genów BCL 2 od chromosomu 18 do chromosomu 14. Prowadzi to do nadmiernej transkrypcji podwyższonych poziomów BCL 2, który powoduje nadmierne hamowanie APAF-1, a tym samym inaktywację kaspaz i apoptozę, prowadząc do chłoniaka grudkowego.
2. Mutacja lub delecja genów p53 dramatycznie zwiększa szanse na rozwój guza, ponieważ komórki z uszkodzonym DNA nadal dzielą się w niekontrolowany sposób. Substancje chemiczne, promieniowanie i wirusy mogą uszkodzić P53. Pacjenci z zespołem Li-Fraumeni mają tylko jedną funkcjonalną kopię p53, więc są bardziej narażeni na rozwój guza we wczesnej dorosłości.

— Choroby autoimmunologiczne.

Zmniejszona apoptoza autoreaktywnych komórek odpornościowych może prowadzić do rozwoju choroby autoimmunologiczne, Jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny i inne.

- Choroby neurodegeneracyjne.

Śmierć komórki ma również związek z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi. Zarówno martwica, jak i apoptoza występują w ostrych chorobach neurologicznych, takich jak ostry zespół niedokrwienny. W przewlekłych zaburzeniach neurodegeneracyjnych śmierć komórek nerwowych głównie z powodu apoptozy jest związana z takimi chorobami jak: Choroba Parkinsona, Choroba Alzheimera oraz choroba Huntingtona.

- Zawał mięśnia sercowego.

Martwica od dawna uważana jest za jedyną przyczynę zawał mięśnia sercowegoale ostatnie badania wykazały, że apoptoza występuje również głównie w fazie reperfuzji po ostrym zawale, prowadząc do dalszego uszkodzenia mięśnia sercowego.