Zespół rakowiaka: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół rakowiaka?

Zespół rakowiaka odnosi się do grupy objawów spowodowanych ogólnoustrojowym uwalnianiem różnego rodzaju czynników humoralnych, takich jak: jako polipeptydy, aminy biogenne i prostaglandyny, głównie z wysokozróżnicowanej neuroendokrynnej guzy. Wcześniej dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne były znane jako: rakowiaki. Guzy neuroendokrynne wywodzą się z komórek enterochromafinowych, które są wszechobecne w naszym organizmie. Podaje się, że tylko około 10% guzów neuroendokrynnych powoduje zespół rakowiaka.

Symptomy i objawy

Zespół rakowiaka występuje w około 10% rakowiaków i występuje, gdy substancje wazoaktywne z guzów dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, unikając zniszczenia przez wątrobę. Jeśli guz pierwotny pochodzi z przewodu pokarmowego (stąd uwalnianie serotoniny do krążenia wrotnego wątroby), zespół rakowiaka zwykle nie występuje, dopóki choroba nie rozwinie się na tyle, aby zahamować zdolność wątroby do metabolizowania uwolnionej serotoniny.

• Zaczerwienienie: Najważniejszym objawem klinicznym jest zaczerwienienie skóry, zwykle głowy i górnej części klatki piersiowej.
• Biegunka: Może być związany ze skurczami brzucha. Ten objaw jest związany z działaniem serotoniny, histaminy i gastryny.
• Ból brzucha: powstaje z hepatomegalia, niedrożność jelita cienkiego lub brak tlenu w jelicie cienkim.
• Skurcz oskrzeli, który może być wywołany przez histaminę lub serotoninę, dotyka około 15% pacjentów z zespołem rakowiaka i często towarzyszy mu zaczerwienienie skóry, kichanie i duszność.
• rakowiakowa choroba serca: 19% do 60% pacjentów z zespołem rakowiaka rozwija rakowiakową chorobę serca. Serotonina powoduje zwłóknienie prawych zastawek serca, zwłaszcza zastawki trójdzielnej.

Powoduje

Zespół rakowiaka jest najczęściej powodowany przez guzy neuroendokrynne jelita środkowego, które dają przerzuty do wątroby. Guzy neuroendokrynne przedniej i tylnej okrężnicy również rzadko powodują zespół rakowiaka. Guzy neuroendokrynne najczęściej występują w przewodzie pokarmowym (około 70%), a następnie w drogach oddechowych (około 25%). Guzy neuroendokrynne rzadko występują w innych obszarach, takich jak jajniki, jądra i nerki.

Epidemiologia

Guzy neuroendokrynne są nowotworami stosunkowo rzadkimi. Jak wspomniano powyżej, tylko około 10% guzów neuroendokrynnych skutkuje zespołem rakowiaka. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Program jest źródłem informacji epidemiologicznych na temat zachorowalności i przeżycia raka w Stanach Zjednoczonych), częstość występowania guzów neuroendokrynnych w strefie pozatrzustkowej, skorygowana o wiek, wynosi 4,7 na 100 000. Wzrasta częstość występowania guzów neuroendokrynnych. Częstość występowania guzów neuroendokrynnych, w tym nietrzustkowych i trzustka, wzrosła z 1,09 do 5,25 na 100 000 w latach 1973-2004 (wg SEER). Ten wzrost zachorowalności w ostatnich dziesięcioleciach jest prawdopodobnie spowodowany wzrostem liczby badań endoskopowych i radioobrazowych. Częstość występowania zależy od płci i rasy. Najnowsze dane pokazują, że częstość występowania guzów neuroendokrynnych jest wyższa u czarnoskórych mężczyzn niż u Europejczyków (6,46 w porównaniu z 4,6 na 100 000). Stosunek zapadalności na nowotwory u mężczyzn i kobiet jest prawie taki sam, u mężczyzn jest nieco wyższy. Średni wiek w momencie rozpoznania guzów neuroendokrynnych wynosi od 55 do 60 lat.

Patofizjologia

Patofizjologia zespołu rakowiaka opiera się na fakcie, że biologicznie czynne aminy i peptydy dostają się do krążenia ogólnoustrojowego i wydostają się z metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Zazwyczaj te biologicznie aktywne produkty są inaktywowane w wątrobie. Jednak w przypadku guzów neuroendokrynnych z przerzutami do wątroby, te biologicznie aktywne produkty albo dostają się bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego, albo nie są dezaktywowane z powodu dysfunkcji wątroby.

Rzadziej zespół rakowiaka może wystąpić bez przerzutów do wątroby w takich stanach, jak pierwotny guz jelita z rozległym przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych, guza jajnika lub rakowiaka oskrzeli, które uwalniają bioaktywne aminy bezpośrednio do układu przepływ krwi.

Guzy neuroendokrynne wydzielają około 40 rodzajów biologicznie czynnych amin i peptydów. Najczęstsze to serotonina, histamina, tachykininy, kalikreina i prostaglandyny. Większość objawów klinicznych jest związana z serotoniną, która jest końcowym produktem metabolizmu tryptofanu.

Zwykle tylko 1% tryptofanu jest przekształcany w serotoninę. Jednak w przypadku guzów neuroendokrynnych do 70% tryptofanu jest metabolizowane do serotoniny. Serotonina podlega reakcjom oksydacyjnym, które prowadzą do powstania kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) poprzez dehydrogenazę aldehydową, która jest następnie wydalana z moczem.

Serotonina powoduje zwiększoną motorykę i nadmierne wydzielanie przewodu pokarmowego, co prowadzi do biegunki. Ponieważ większość tryptofanu jest kierowana do szlaku serotoninowego przez guzy neuroendokrynne, prowadzi to do niedoboru tryptofanu, który jest niezbędny do syntezy niacyny. Stąd niedobór niacyny powoduje pelagrę, która objawia się triadą zapalenie skóry, demencja oraz biegunka. Prostaglandyny biorą również udział w zwiększaniu motoryki jelit i wydzielaniu płynów w przewodzie pokarmowym, powodując biegunkę.

W rakowiakach przedniego odcinka jelita i płuc brakuje enzymu dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów, który metabolizuje 5-hydroksytryptofan do serotoniny. Tak więc rakowiaki płuc i przedjelita nie wytwarzają serotoniny. Z drugiej strony, guzy neuroendokrynne tylnej części jelita zwykle nie wytwarzają bioaktywnych hormonów.

Nowotwory rakowiaka płuc wytwarzają przede wszystkim histaminę, która może powodować nietypowe zaczerwienienie i swędzenie. Tachykininy (substancja p, neurokinina A, neuropeptyd k) są również odpowiedzialne za rumień ze względu na ich działanie rozszerzające naczynia krwionośne.

Diagnostyka

W przypadku pewnego stopnia podejrzenia klinicznego najbardziej przydatnym testem początkowym jest: oznaczanie poziomu kwasu 5-hydroksyindolooctowego, końcowego produktu metabolizmu serotoniny, in codzienny mocz. Pacjenci z zespołem rakowiaka zazwyczaj wydalają ponad 25 mg 5-HIAA dziennie.

- Badania wizualizacyjne.

W przypadku lokalizacji zarówno zmian pierwotnych, jak i przerzutów, wstępną metodą obrazowania jest octreoscan, gdzie oznakowana analogi somatostatyny indu-111 (oktreotyd) są stosowane w scyntygrafii do wykrywania guzów z ekspresją receptorów somatostatyna. Mediana wykrywalności za pomocą octreoscan wynosi około 89%, w przeciwieństwie do innych technik obrazowania, takich jak tomografia komputerowa (CT) i MRI, przy współczynniku wykrywalności około 80%. Analogi somatostatyny znakowane galem-68, takie jak 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) wykonane na skanerze PET/CT są lepsze od konwencjonalnego oktreoskanu.

Zazwyczaj skany CT wykazują pajęczynówki / krabopodobne zmiany w krezce spowodowane zwłóknieniem spowodowanym uwalnianiem serotoniny. PET/CT z 18F-FDG, który mierzy zwiększony metabolizm glukozy, może również pomóc w lokalizacji zmian rakowiakowych lub ocenie przerzutów. Chromogranina A i serotonina płytkowa są podwyższone.

Echokardiogram przezklatkowy pokazuje pogrubienie zastawki i zmniejszoną ruchomość zastawki. Rezonans magnetyczny serca jest przydatny do pokazania anatomii i funkcji komór.

- Lokalizacja guza.

Lokalizacja guza może być niezwykle trudna. Połknięcie baru i późniejsze badanie jelit może czasami wykazywać obrzęk. Ostatnio do lokalizacji guza zastosowano wideoendoskopię kapsułkową. Laparotomia jest często ostatecznym sposobem zlokalizowania guza. Octreoscan to kolejna forma lokalizacji guza. Ind-111 jest wstrzykiwany do żyły, w której guzy pobierają radionuklid indu-111 i stają się widoczne na skanerze. Tylko guzy wchłaniają substancję somatostatynową ind-111, co sprawia, że ​​skanowanie jest skuteczne.

Leczenie

Istnieją różne metody leczenia zespołu rakowiaka, które obejmują analogi somatostatyny, terapię terapeutyczną ukierunkowaną na: wątroba, chirurgiczne usunięcie we wczesnych stadiach guzów neuroendokrynnych o niskim stopniu złośliwości oraz chemioterapia w leczeniu słabo zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych lub opornych zespół rakowiaka.

Chirurgia odgrywa istotną rolę w leczeniu zespołu rakowiaka z przerzutami lub bez przerzutów. Jeśli to możliwe, zawsze należy rozważyć chirurgiczną resekcję guza pierwotnego, a także przerzutów do węzłów chłonnych i wątroby, aby zmniejszyć masę guza.

- Zarządzanie medyczne.

Do leczenia medycznego dostępne są dwa analogi somatostatyny: oktreotyd i lanreotyd. Somatostatyna to peptyd aminokwasowy, który jest hormonem hamującym, który jest syntetyzowany przez komórki parakrynne znajdujące się w przewodzie pokarmowym. Hamuje uwalnianie większości hormonów endokrynnych z przewodu pokarmowego. Około 80% guzów neuroendokrynnych ma receptory dla somatostatyny. Zastosowanie analogu somatostatyny hamuje uwalnianie amin biogennych, co skutkuje opanowaniem objawów, takich jak uderzenia gorąca i biegunka.

Oktreotyd jest dostępny w postaci krótko działającego wstrzyknięcia podskórnego, a także jako depot do wstrzyknięć domięśniowych (Sandostatin® LAR), który można podawać co miesiąc. Pacjenci powinni rozpoczynać od 20-30 mg domięśniowo co cztery tygodnie i może być konieczne stopniowe zwiększanie dawki. Krótko działający oktreotyd można stosować u pacjentów z ciężkimi lub opornymi na leczenie objawami.

Lanreotyd jest lekiem długo działającym (somatulina depot) podawanym w dawce od 60 do 120 mg co cztery tygodnie. Ma taką samą moc jak oktreotyd.

Oba analogi somatostatyny zapewniają złagodzenie objawów u 50–70% pacjentów i odpowiedź biochemiczną u 40–60% pacjentów. Wiele badań wykazało, że oktreotyd i lanreotyd hamują również proliferację komórek nowotworowych.

Najczęstsze działania niepożądane związane z analogami somatostatyny to nudności, wzdęcia i stolowica tłuszczowa spowodowana zespołem złego wchłaniania trzustki. Suplementy enzymów trzustkowych zwykle pomagają złagodzić niepożądane objawy. Z powodu obniżonych zdolności motorycznych i skurczów pęcherzyk żółciowy ze względu na hamujące działanie somatostatyny pacjenci są narażeni na powstawanie osadów żółciowych i kamienie żółciowe.

- Chirurgia.

U pacjentów z guzami neuroendokrynnymi oskrzeli z zespołem rakowiaka zdiagnozowanym we wczesnym stadium resekcja chirurgiczna guza prowadzi do całkowitego wyleczenia zespołu rakowiaka. U pacjentów z operacyjnie resekcyjnymi przerzutami do wątroby, resekcją chirurgiczną lub częściową hepatektomią objawy ustępują. Istnieją doniesienia, że ​​u pacjentów z dużym obciążeniem guzem i chorobą z rozległymi przerzutami paliatywna operacja cytoredukcyjna lub operacja usunięcia guza poprawia objawy, zachorowalność i śmiertelność. Podczas operacji można również zasugerować selektywną cholecystektomię, aby zapobiec powstawaniu cholecystektomii złogi dróg żółciowych i tworzenie się kamieni żółciowych, które mogą wystąpić podczas terapii analogowej somatostatyna. Resekcja endoskopowa wczesnych guzów neuroendokrynnych żołądka i odbytnicy (poniżej 1 cm) może prowadzić do całkowitego wyleczenia zespołu rakowiaka.

U pacjentów z guzami neuroendokrynnymi serca z ciężką niedomykalnością zastawki trójdzielnej wymiana zastawki trójdzielnej może zmniejszyć śmiertelność.

Pacjent, który nie kwalifikuje się do operacji, ale ma wyższą obciążenie guzem, zwłaszcza z przerzutami do wątroby, przeztętnicze chemoembolizacja.

- Objawy ogniotrwałe.

Dostępne są następujące opcje terapii dla pacjenta z objawami opornymi na leczenie:

1. Dodatkowe dawki krótko działającego oktreotydu lub częstsze dawki depot oktreotydu lub lanreotydu (co trzy tygodnie zamiast co cztery tygodnie).
2. Telotristat: Doustny inhibitor hydroksylazy tryptofanu, niedawno zatwierdzony do leczenia zespołu rakowiaka, do stosowania w połączeniu z analogami somatostatyny w celu kontrolowania biegunki. Jest przepisywany w dawce 250 mg 3 razy dziennie z posiłkami.
3. Interferon: Interferon alfa może być stosowany u pacjenta, który nie reaguje na analog somatostatyny. Interferon działa poprzez zatrzymanie cyklu komórkowego w komórkach nowotworowych, stymulację komórek T i hamowanie angiogenezy komórek nowotworowych, co prowadzi do martwicy nowotworu.
4. Leki przeciwbiegunkowe, takie jak loperamid, lomotil, cholestyramina (szczególnie dla tych, którzy przeszli operację jelit).
5. Terapia systemowa. Najczęstszą chemioterapią cytotoksyczną stosowaną w zespole rakowiaka jest ewerolimus, który jest inhibitorem mTOR. Wykazano, że ewerolimus łagodzi objawy poprzez zwiększenie klirensu 5-HIAA, ale badania nie wykazały poprawy przeżycia wolnego od choroby.
6. Terapia radioligandem z receptorami peptydowymi w celu dostarczenia ukierunkowanego promieniowania do guzów z ekspresją receptora somatostatyny.

- Profilaktyka i leczenie przełomu rakowiaka.

Kryzys rakowiakowy: U pacjentów z zespołem rakowiaka może wystąpić poważna niestabilność hemodynamiczna spowodowana ciężkimi ostrymi atakami uporczywego przekrwienia ze skurczem oskrzeli i niedociśnieniem. Czynniki, które mogą wywołać przełom rakowiaka, to środki uspokajające, znieczulające, katecholaminy, zabiegi chirurgiczne i martwica guza. Wynika to z nagłego uwolnienia przytłaczającej ilości związków wazoaktywnych.

U wszystkich chorych z przerzutami należy określić dobowe stężenie 5-HIAA w moczu. Wraz ze wzrostem, oktreotyd powinien być przepisywany profilaktycznie. U pacjentów z guzami czynnymi lub z przerzutami do wątroby konieczne jest przedoperacyjne podanie oktreotydu od 300 do 500 μg IM/, aby zapobiec przełomowi rakowiaka. Podczas zabiegu może być wymagane dodatkowe dawkowanie. Konieczne jest unikanie leków adrenergicznych do kontroli ciśnienia krwi, które mogą mieć paradoksalny efekt.

W przypadku przełomu rakowiaka należy podać dożylnie oktreotyd w dawce 500–1000 mcg w postaci bolusa, a następnie wlew ciągły w dawce 50–200 mcg/godz. W przypadku hipotonii śródoperacyjnej należy unikać wapnia i katecholamin, ponieważ upośledzają one uwalnianie mediatorów z guza.

- Zalecenia echokardiograficzne.

Pacjenci ze znacznym wzrostem (ponad pięciokrotność górnej granicy normy) serotoniny w surowicy / 5-HIAA w moczu, objawy i objawy rakowiakowej choroby serca lub jeśli planowany jest poważny zabieg chirurgiczny, należy go wykonać echokardiogram.

Prognoza

Rokowanie różni się w zależności od pacjenta. Wynosi on od 95% 5-letniego przeżycia w przypadku zlokalizowanej choroby do 80% 5-letniego przeżycia u pacjentów z przerzutami do wątroby. Mediana czasu przeżycia od początku leczenia oktreotydem wzrosła do około 12 lat.