Hipogammaglobulinemia: co to jest, przyczyny, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest hipogammaglobulinemia?

Hipogammaglobulinemia Jest chorobą spowodowaną niskim poziomem immunoglobulin lub przeciwciał w surowicy. Immunoglobuliny są głównymi składnikami humoralnego układu odpornościowego i są zdolne do rozpoznawania antygenów, wyzwalania odpowiedzi biologicznej i eliminowania źródła infekcji. Hipogammaglobulinemia jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności, który dotyka większość pacjentów z obniżoną odpornością. Zaburzenie można zdiagnozować w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Początek pojawia się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia; jednak kliniczne objawy pierwotnej hipogammaglobulinemii mogą wystąpić w każdym wieku. Objawy kliniczne są rzadkie, ale zgłaszano je u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

Choroba predysponuje dzieci i dorosłych do nawracających infekcji, alergii, nowotworów i choroby autoimmunologiczne

. Wcześniejsze dowody kliniczne sugerowały, że zaburzenia te rozwijają się w dzieciństwie, ale obecnie coraz częściej obserwuje się je u dorosłych. Powszechny zmienny niedobór odporności (CVID) jest często przyczyną hipogammaglobulinemii u dorosłych i sprzężonej z chromosomem X agammaglobulinemia (CSA) występuje najczęściej w populacji pediatrycznej.

Objawy i oznaki

Hipogammaglobulinemia zwykle charakteryzuje się występowaniem nawracających, przewlekłych lub nietypowych infekcji. Te infekcje obejmują między innymi: zapalenie oskrzeli, infekcja ucha (zapalenie ucha), zapalenie opon mózgowych, zapalenie płuc, infekcje zatok (zapalenie zatok) i infekcje skóry. Takie infekcje mogą potencjalnie uszkodzić narządy, prowadząc do poważnych powikłań. Inne objawy hipogammaglobulinemii obejmują przewlekłą biegunkę i powikłania po otrzymaniu żywych szczepionek. Niektóre objawy przewlekłego uszkodzenia mogą być związane z nawracającą infekcją. Na przykład, duszność, przewlekły kaszel i wydzielanie plwociny może wskazywać na obecność rozstrzenie oskrzeli. Ból zatok, wydzielina z nosa i wydzielina z nosa mogą wskazywać na obecność przewlekłego zapalenia zatok. Biegunka biegunka tłuszczowa może wskazywać na złe wchłanianie.

U niemowląt z przejściową hipogammaglobulinemią noworodków (THN) objawy zwykle objawiają się: 6-12 miesięcy po urodzeniu, z objawami zwykle obejmującymi częste infekcje ucha, infekcje zatok i płuca. Inne objawy to infekcje dróg oddechowych, alergie pokarmowe, zapalenie skóry, infekcje dróg moczowych i infekcje przewodu pokarmowego.

Przyczyny i czynniki ryzyka

Hipogammaglobulinemia może być pierwotna lub wtórna. Pierwotne niedobory odporności wynikają z zaburzeń genetycznych i/lub nieprawidłowości chromosomalnych podczas rozwoju układu odpornościowego. Przyczyny wtórne są zwykle spowodowane przez czynnik zewnętrzny lub nabyty, taki jak przyjmowanie kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne, zaburzenia odżywiania, infekcje, chemioterapia, nowotwory złośliwe, zespół nerczycowy, inne choroby metaboliczne i niebezpieczne warunki środowiskowe. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ważne jest rozróżnienie pierwotnych i wtórnych przyczyn hipogammaglobulinemii.

Kategorie pierwotnych humoralnych niedoborów odporności obejmują agammaglobulinemię sprzężoną z chromosomem X, zespół OVID, hiper-IgM, selektywny/izolowany niedobór immunoglobulin (Ig) i wczesna przejściowa hipogammaglobulinemia wiek.

- agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (CSA) lub agammaglobulinemia Brutona.

Jest to pierwsza choroba z pierwotnym niedoborem odporności o zidentyfikowanej przyczynie genetycznej. Mutacja odnotowana w genie kinazy tyrozynowej Brutona (TKB) jest ważnym składnikiem dojrzewania komórek pre-B. Skutkuje to brakiem komórek plazmatycznych o niskim poziomie Ig, a zatem brakiem odpowiedzi humoralnej. Dziedziczenie pierwotne agammaglobulinemia jest sprzężony z chromosomem X, przy czym większość mutacji pochodzi z kilku form autosomalnych recesywnych.

- Ogólny zmienny niedobór odporności (OVID, zmienna pan-hipogammaglobulinemia).

OVID definiuje się jako dysfunkcję immunologiczną komórek B, komórek T i komórek dendrytycznych z powodu upośledzonej zdolności komórek B do różnicowania się w komórki plazmatyczne, zmniejszając wydzielanie immunoglobulin. Około 25 do 50% pacjentów z AVID ma pojedynczy defekt genu, który może prowadzić do molekularnych niedobory, zmiany epigenetyczne wpływające na ekspresję genów, nieprawidłowości komórek odpornościowych, takie jak: osiągać apoptoza Komórki B i zakłócenie produkcji przeciwciał. Defekty genetyczne obejmują mutacje w jądrze, cytoplazmie lub powierzchni komórki i mogą być autosomalnie dominujące lub recesywne. Nieodłączny defekt limfocytów B może odgrywać rolę poprzez mutacje w CD19 w 16p11.2, powodując niedobór CD19. Innym zidentyfikowanym genem jest aktywator transbłonowy, modulator wapnia i interaktor ligand cyklofiliny, który wpływa na dojrzewanie limfocytów B. OVID z niedoborem liganda oddziałującego cyklofiliny, w tym genu TACI w 17p11.2 to kolejna dobrze znana mutacja. Defekty w genie receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF/TNF) zostały zbadane i są również implikowane. Inne defekty komórek T z mutacjami w ICOS, 2q33 (OVID z niedoborem ICOS), SH2DIA (odpowiedzialny za zespoły limfoproliferacyjne sprzężone z chromosomem X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (czynnik aktywujący komórki B z rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu) oraz 2 geny kodujące metylotransferazę DNA (DNMT3B oraz ZBTB24). Pacjenci z niedoborem OVID i IgA mają wspólne podłoże genetyczne. OVID występuje często u pacjentów z krewnym z niedoborem IgA pierwszego stopnia, au niektórych pacjentów z niedoborem IgA może później rozwinąć się panhipogammaglobulinemia.

- Przejściowa hipogammaglobulinemia noworodków (TGN).

Zaburzenie charakteryzuje się hipogammaglobulinemią z odpowiednią odpowiedzią przeciwciał. Obserwuje się ją w ciągu pierwszych trzech do sześciu miesięcy życia ze względu na przedłużenie fizjologicznego niższego poziomu immunoglobulin. U większości dzieci (zakres wieku 2-6 lat) poziomy Ig wracają do normy w wieku 3 lat. Przyczyna jest nieznana, ale zaproponowano kilka teorii, w tym niezdolność limfocytów T do stymulowania syntezy limfocytów B i przeciwciała, tłumienie produkcji matczynej IgG IgG, niski poziom krytycznych cytokin i genetyka dziedziczna mutacje.

- Selektywny niedobór immunoglobuliny A (IgA).

Obniżony poziom lub całkowity brak IgA zarówno w postaci surowicy, jak i wydzielniczej (IgA <10 mg/dl). Limfocyty B są fenotypowo prawidłowe. Selektywny niedobór IgA ma dziedziczenie autosomalne dominujące ze zmienną ekspresją. Doniesiono, że anomalie chromosomowe i mutacje JAK3,TACI, RAG1,RAG2,STAT1 są potencjalną przyczyną selektywnego niedoboru IgA. Wtórny niedobór IgA stwierdzono u pacjentów leczonych lekami takimi jak fenytoina, D-penicylamina, u których rozwinął się OVID. Występuje również w warunkach takich jak ataksja-teleangiektazja. Infekcje takie jak zakażenie wirusem cytomegalii, Wirus Epsteina-Barra, Różyczka oraz toksoplazmozamoże również powodować przejściowy niedobór IgA.

- Zespół hiper-IgM.

Jest rzadkim pierwotnym niedoborem odporności charakteryzującym się prawidłowym lub podwyższonym poziomem IgM przy obniżonych poziomach IgG, IgA i IgE, spowodowane mutacjami w genach na chromosomie X i chromosomach autosomalnych, które są odpowiedzialne za przełączenie klasy limfocytów B z IgM na inne klasy przeciwciała. Na chromosomie X aktywną rolę odgrywają geny ligandu CD40 (zespół hiper-IgM typu 1) i NEMO (główny modulator NF-κB, hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X z dysplazją ektodermalną). Autosomalne uszkodzenie chromosomów obserwuje się w przypadku 3 genów, w tym indukowanego aktywacją genu deaminazy cytydynowej (AID, hiper-IgM 2 typ) na chromosomie 12, gen glikozylazy uracylowo-DNA (UNG, typ 5 hiper-IgM) na chromosomie 12 i gen CD40 (typ 3 hiper-IgM) na chromosomie 20.

Epidemiologia

Częstość występowania agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X wynosi około 1 na 379 000 żywych urodzeń (1 na 190 000 noworodków płci męskiej) zarejestrowanych w rejestrze Stanów Zjednoczonych. Brak danych dla Rosji.

Spośród pierwotnych niedoborów odporności najczęstszą po selektywnym niedoborze IgA jest wspólna zmienna niedobór odporności, który ma wysoką częstość występowania 1 na każde 10 000–50 000 żywych urodzeń. OVID dotyka 1 na 25 000 osób, z pewnymi dowodami na częstsze występowanie w północnej Europie. OVID w grupach wiekowych dzieci objawia się głównie po okresie dojrzewania, ale u wszystkich pacjentów z OVID około 25% ma chorobę w dzieciństwie lub okresie dojrzewania, a szczyt wieku rozpoznania wynosi 8 lat. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi około 5: 3.

Przejściowa hipogammaglobulinemia noworodkowa jest zwykle diagnozowana retrospektywnie i dominuje u mężczyzn ze stosunkiem płci męskiej do żeńskiej wynoszącym 2:1. Powód jest nieznany.

Patofizjologia

Układ odpornościowy może wytwarzać kilka rodzajów przeciwciał w celu usunięcia wielu różnych antygenów. Immunoglobuliny (Ig/Ig) to glikoproteiny wytwarzane przez komórki plazmatyczne, znane jako przeciwciała, obecne w płynie pozakomórkowym i surowicy. Istnieją różne klasy Ig, takie jak IgG z podtypami 1-4, immunoglobulina A (IgA) z podtypami 1-2, IgM, IgD i IgE. Funkcje i długość życia podklas są różne, niektóre żyją tygodniami, a inne godzinami. Odporność przeciwinfekcyjna jest regulowana głównie przez IgG, IgA i IgM.

Przełączanie klas łańcucha ciężkiego Ig następuje szybko po aktywacji dojrzałych naiwnych komórek B. Prowadzi to do zmiany ekspresji IgM i IgD na IgG, IgA lub IgE. To przełączenie izotypu przeciwciała wzmacnia następnie odpowiedź immunologiczną poprzez odpowiednie usunięcie patogenu, który pierwotnie wywołał odpowiedź humoralną. Istnieją różne mechanizmy odporności przeciwzakaźnej, takie jak neutralizacja antygenu, aktywacja klasyczny szlak dopełniacza o działaniu bakteriobójczym, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i opsonizacji z fagocytoza. Podczas elektroforezy białek surowicy Ig porusza się głównie w obszarze globulin gamma, a normalne wartości określa się na podstawie wieku osoby. Poniżej opisano różne kategorie i ich patofizjologię.

- Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (CSA) lub choroba Brutona.

Gen kinazy tyrozynowej Bruton (gen TKB / Btk) jest niezbędny do rozwoju dojrzałych komórek B. Mutacje w genie powodują niski poziom komórek plazmatycznych i immunoglobulin, co skutkuje niewielką lub brakiem odpowiedzi humoralnej. Może to powodować niedobór immunoglobulin (hipogammaglobulinemia) lub całkowity brak immunoglobulin (agammaglobulinemia).

- Ogólny zmienny niedobór odporności (OVID).

Wadliwe komórki B powodują niski poziom komórek plazmatycznych, a zatem niski poziom immunoglobulin. Obecne są defekty w komórkach T i komórkach dendrytycznych, powodujące upośledzenie odpowiedzi immunologicznej zarówno humoralnej, jak i komórkowej. OVID określa się na podstawie związanych z wiekiem poziomów IG w surowicy, odpowiedzi na immunizację (słaba lub nieobecny), brak głębokiego niedoboru odporności limfocytów T i jakichkolwiek innych stanów niedobór odpornościowy.

- Przejściowa hipogammaglobulinemia noworodków (TGN).

Występuje po 3-6 miesiącach życia przy niskim poziomie immunoglobulin ze względu na obecność przeciwciał matczynych, które przenikają przez łożysko. To pośrednio wywołuje immunosupresję u niemowlęcia. Oprócz IgG, IgM i IgA mogą być również tłumione na tym etapie. U większości dzieci poziomy Ig wracają do normy do 3 roku życia. Pacjenci z TGN mogą mieć nawracające infekcje lub brak objawów. Diagnoza może być przypadkowa, podczas gdy inne przyczyny są diagnozowane.

- Selektywny niedobór immunoglobuliny A (IgA).

Główną wadą jest zmiana klasy immunoglobulin. Limfocyty B przenoszące IgA nie mogą zostać przekształcone w komórki plazmatyczne wydzielające IgA. Niedobory limfocytów T pomocniczych, upośledzona sygnalizacja limfocytów B i nieprawidłowości w zakresie cytokin mogą odgrywać rolę w wytwarzaniu wadliwych przeciwciał. Przyczynami wtórnymi są m.in. zakaźna etiologia i niedobór leków.

- Zespół hiper-IgM.

Jest rzadkim pierwotnym niedoborem odporności z prawidłowymi lub podwyższonymi immunoglobulinami M oraz obniżonymi immunoglobulinami G, A i E.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne hipogammaglobulinemii ustanowione przez Europejskie Towarzystwo Badań nad Niedoborami Odporności wymagają: znaczny spadek stężenia IgG, określony co najmniej dwa odchylenia standardowe poniżej średniej dla wieku grupy. Zakres dla zdrowych dorosłych wynosi od 8 do 12 g/L. W tej grupie hipogammaglobulinemię diagnozuje się 2 odchylenia standardowe poniżej średniej przy poziomach poniżej 5 g / l.

Zmniejszone izotypy IgA i IgM są również często obserwowane przy niskim poziomie IgG. IgM jest główną immunoglobuliną, która występuje obficie podczas pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, ale jest zawarta w przedziale wewnątrznaczyniowym. IgG występuje najliczniej zarówno w regionie naczyniowym, jak i pozanaczyniowym i oddziałuje z różnymi fragmentami Fc na komórkach układu odpornościowego, aktywując szlak dopełniacza. Pomiar IgG ma kluczowe znaczenie w diagnostyce hipogammaglobulinemii.

Leczenie

Leczenie obejmuje:

1. ​Unikanie infekcji praktykowanie higieny rąk poprzez picie wody oczyszczonej i zapewnienie odpowiedniej ochrony dróg oddechowych.
2. Dożylne immunoglobuliny(IVIG). Dożylna terapia zastępcza immunoglobulinami ma ograniczenia, ponieważ zastępuje tylko IgG, ale nie IgM lub IgA. Stężenie immunoglobulin należy monitorować co 6 miesięcy, a dawkę należy dostosować na podstawie wytwarzania IgG i masy ciała pacjenta. Terapia immunoglobulinami nie jest wskazana w przypadku THN lub stanów z prawidłowymi limfocytami B, ale z nieprawidłowościami w swoistych przeciwciałach. Pacjenci z wysokim poziomem IgG i łagodnie zaburzoną odpowiedzią na szczepienie mogą być ściśle monitorowani. Skutki uboczne podawania IVIG mogą wahać się od reakcji zapalnych do rzadkich anafilaksja. Możesz również odczuwać ból głowy, ostra niewydolność nerek, niedokrwistość hemolityczna oraz neutropenia. Pacjenci otrzymujący IVIG powinni być badani pod kątem przeciwciał przeciwko IgA, aby zapobiec reakcje anafilaktyczne wywołane przez przeciwciała IgE pacjenta przeciwko IgA w preparacie IVIG u pacjentów z AVID lub niedobór IgA. Pacjenci z niedoborem IgA wytwarzają przeciwciała IgG normalnie i dlatego nie potrzebują IVIG z > 99% IgG. Podawanie IVIG pacjentom z niedoborem IgA może spowodować anafilaksję.
3. Antybiotyki w przypadku aktywnych infekcji lub profilaktyki i monitorowania przewlekłych choroby płucspowodowane nawracającym zapaleniem płuc.
4. Glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe może być stosowany w cytopenii, korzystne okazały się również wysokie dawki IVIG i rytuksymab jako adiuwant oszczędzający steroidy.
5. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystychk można również wykonać przy ocenie kosztów i dostępności IVIG. W przypadku braku odpowiedzi na powyższe leczenie można rozważyć splenektomię.
6. Zalecenia dotyczące szczepień: szczepionka przeciw grypie sezonowej dla pacjentów wysokiego ryzyka. Zalecenia różnią się w zależności od stopnia niedoboru przeciwciał. W przypadku poważnych niedoborów żywe atenuowane szczepionki nie są zalecane, ale rutynowe szczepienia szczepionkami inaktywowanymi, takimi jak grypa, HPV, wąglik oraz wścieklizna. Harmonogram szczepień w przypadku szczepionek inaktywowanych lub podjednostkowych jest taki sam, jak w populacji ogólnej z łagodną niedobór przeciwciał, ale ważne jest rozważenie korzyści i możliwych szkód wynikających z wprowadzenia żywych atenuowanych szczepionek tego populacja.
7. Dzieci z utrzymującymi się objawami maziowo-płucnymi potrzebują test na alergię. Mogą potrzebować testów na alergię, aby to wykluczyć astma lub wyzwalacze alergiczne, które przyczyniają się do tych objawów.
8. Powtarzające się infekcje ucha mogą prowadzić do utraty słuchu typu zmysłowo-nerwowego i wymagają badanie audiologiczne problemy ze słuchem lub słabe wyniki w szkole.

Prognoza

O rokowaniu decydują głównie powikłania płucne i nowotwory złośliwe. Stosowanie antybiotyków i terapia IVIG zmniejszyły śmiertelność z powodu infekcji bakteryjnych. Wczesna interwencja może opóźnić lub zapobiec powikłaniom, ale zakres zastąpienia IgG w celu zapobiegania powikłaniom nie jest jasny.

Stwierdzono, że pacjenci z THN z niskimi poziomami IgM i IgA wracają do zdrowia powoli, podczas gdy dzieci karmione piersią przez dłuższy czas wracają do zdrowia szybciej. U pacjentów z zespołem hiper-IgM śmiertelność jest wtórna do zakażeń oportunistycznych, nowotworów złośliwych i choroby wątroby/ drogi żółciowe.

Komplikacje

Powikłania płucne mogą prowadzić do skrócenia oczekiwanej długości życia nawet przy wczesnym wykryciu hipogammaglobulinemii. Głównym powikłaniem jest rozwój rozstrzenia oskrzeli, który występuje u około 20% pacjentów z nawracającymi infekcjami w wywiadzie. Może to powodować nasilenie objawów ze strony układu oddechowego ze zwiększonym skurczem oskrzeli, objawiającym się obturacyjną i/lub restrykcyjną chorobą płuc.

Do monitorowania stanu płuc zaleca się okresową tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości. Innym odległym powikłaniem jest nowotwór złośliwy, występujący zwykle w 4.–5. dekadzie życia, dla którego zaleca się ścisłą obserwację. Podawanie dużych dawek immunoglobulin dożylnych we wczesnym stadium choroby może sprzyjać zdrowszemu rokowaniu i zmniejszać powikłania płucne.