Zespół Klinefeltera: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera (SK) to choroba występująca u mężczyzn z dodatkowym chromosomem X. Niektórzy mężczyźni z zaburzeniem nie mają wyraźnych oznak ani objawów, podczas gdy inni mogą mieć różne stopnie upośledzenia funkcji poznawczych, społecznych, behawioralnych i poznawczych. Dorośli z zespołem Klinefeltera mogą również mieć pierwotny hipogonadyzm (zmniejszona produkcja testosteronu), małe i/lub niezstąpione jądra (wnętrostwo), powiększone piersi (ginekomastia), wysoki wzrost i (lub) niemożność posiadania dzieci (niepłodność), a także nieprawidłowe otwarcie prącia (spodziectwo) i małego penisa (mikropenis). Zespół Klinefeltera nie jest zaburzeniem dziedzicznym, ale zwykle występuje jako przypadkowe zdarzenie podczas formacji komórki rozrodcze (jaja i plemniki), co prowadzi do obecności w każdej komórce dodatkowej kopii chromosomu X (47, XXY). Leczenie tego stanu opiera się na objawach przedmiotowych i podmiotowych występujących u każdego pacjenta. Średnia długość życia jest na ogół normalna, a wiele osób z tą chorobą prowadzi normalne życie. Ryzyko rozwoju jest bardzo małe 

rak piersi i inne stany, takie jak przewlekły stan zapalny zwany toczeń rumieniowaty układowy.

W niektórych przypadkach każda komórka ma więcej niż jeden chromosom X (na przykład 48, XXXY lub 49, XXXXY). Te stany, często określane jako „warianty zespołu Klinefeltera”, są zwykle związane z cięższym problemy (upośledzenie umysłowe, problemy kostne i zaburzenia koordynacji) niż klasyczny zespół Klinefeltera (47, XXY).

Symptomy i objawy

Głównymi objawami są niepłodność i małe, słabo funkcjonujące jądra (jądra). Objawy są często subtelne, a wielu cierpiących nie zdaje sobie sprawy z tego syndromu. Czasami objawy są bardziej wyraźne (patrz. Zdjęcie) i może obejmować zmniejszone napięcie mięśni, większy wzrost, słabą koordynację, mniej owłosienia na ciele, wzrost piersi i mniejsze zainteresowanie seksem. Często te objawy są zauważane dopiero w okresie dojrzewania.

Szacuje się, że 60% niemowląt z zespołem Klinefeltera kończy się poronieniem.

Obecność lub brak widocznych objawów u mężczyzny z zespołem Klinefeltera zależy od wielu czynników, w tym od tego ile testosteron jest wytwarzany przez jego organizm, niezależnie od tego, czy jest to mozaika (z komórkami XY i XXY) i jego wiek, kiedy ten stan jest zdiagnozowany i jest leczony. Niektóre osoby mają nieznacznie zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi, rzadkiego pozagonadalnego guza zarodkowego, choroby płuc, żylaki i osteoporozajak również niektóre choroby autoimmunologiczne, Jak na przykład toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zespół Sjogrena.

Niektórzy pacjenci z zespołem Klinefeltera mają więcej niż jeden dodatkowy chromosom X w każdej komórce (na przykład 48, XXXY lub 49, XXXXY). W takich przypadkach, znanych jako „warianty zespołu Klinefeltera”, objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą być bardziej nasilone i mogą obejmować:

• upośledzenie intelektualne;
• charakterystyczne rysy twarzy;
• nieprawidłowości szkieletu;
• słaba koordynacja;
• poważne problemy z mową;
• problemy z zachowaniem;
• wady serca;
• problemy stomatologiczne.

Przyczyny i czynniki ryzyka

Zespół Klinefeltera nie jest dziedziczny. Mężczyźni mają jeden dodatkowy chromosom X z powodu błędu braku rozdzielenia, który pojawia się losowo podczas podziału chromosomów płci w komórce jajowej lub plemniku.

Najczęstszym kariotypem zespołu Klinefeltera jest 47, XXY (ponad 90%). Opisano kariotypy mozaikowe, takie jak 46, XY/47, XXY i inne aneuploidie, takie jak 48, XXXY i 49, XXXXY. Nabycie dodatkowego chromosomu X jest przypadkowe i zwykle wiąże się z niedysjunkcją mejotyczną lub niedysjunkcją postzygotyczną. Ogólna ostrość fenotypu wydaje się być skorelowana z ilością dodatkowego materiału chromosomu X obecnego.

Epidemiologia

Zespół Klinefeltera jest najczęstszą postacią aneuploidii, która występuje, gdy dana osoba ma nieprawidłową liczbę chromosomów w komórce. Szacowana częstość występowania choroby u mężczyzn wynosi od 1:500 do 1:1000. Kariotyp 47 nie zawsze jest rozpoznawany aż do wieku dorosłego i może być zdiagnozowany później. Jednak rozpoznanie i diagnoza zaburzenia zwykle następuje po tym, jak jeden lub więcej elementów wymienionych poniżej staje się przedmiotem uwagi klinicznej.

• W wyniku diagnostyki prenatalnej lub z powodu nieprawidłowości narządów płciowych obserwowanych przy urodzeniu u dziecka z niedociśnieniem.
• Miej nastolatka z trudnościami w nauce lub zachowaniu.
• Nastolatek oceniany jako wysoki, z małymi jądrami lub niepełny okres dojrzewania.
• U dorosłych mężczyzn przebadanych w kierunku niepłodności (3% wszystkich mężczyzn przebadanych w kierunku niepłodności ma ten zespół).

Jednak do dwóch trzecich przypadków zespołu Klinefeltera (KS) może pozostać niewykrytych. Badania porównawcze pokazują, że choroba może występować częściej w warunkach podeszłego wieku rodziców, błędów, związane ze środowiskiem, w mejozie I lub spadku selektywnej aborcji w przypadkach zdiagnozowanych prenatalnie. Niedodiagnozowanie jest również prawdopodobnie spowodowane zmiennym fenotypem, w wielu przypadkach występują jedynie niewielkie objawy. Szacuje się, że około jedna czwarta osób z tym zaburzeniem nie wykazuje objawów diagnostycznych w wywiadzie lub badaniu. Wraz z rosnącym wykorzystaniem nieinwazyjnych badań prenatalnych (NIPT) oczekuje się, że częstotliwość diagnostyki prenatalnej będzie wzrośnie, umożliwiając pracownikom służby zdrowia opiekującym się dziećmi wczesne diagnozowanie gradacja.

Patofizjologia

Mechanizmy molekularne leżące u podstaw pierwotnej niewydolności jąder i fenotypowej heterogeniczności cech fizycznych i neuropoznawczych w SC są słabo poznane. Trwają badania mające na celu określenie skutków polimorfizmu genetycznego, zniekształconej inaktywacji chromosomu X, rodzicielskiego pochodzenia dodatkowego chromosomu X i dawki genów.

Dodatkowy materiał chromosomu X jest odpowiedzialny za hialinizację i zwłóknienie jąder prowadzące do pierwotnej niewydolności gonad, która często rozwija się w okresie dojrzewania i dojrzewania. Jeśli wystąpi wczesna dysfunkcja, u dotkniętego chorobą noworodka rozwinie się mikroopadanie, spodziectwo, wnętrostwo i niezwykle małe jądra. Później rozwijający się hipogonadyzm prowadzi do niepełnego dojrzewania i ginekomastii. Przedłużający się hipogonadyzm i niepłodność są typowe.

Dodatkowa dawka genów SHOX w pseudo-autosomalnym regionie chromosomu X prowadzi do wysokiego wzrostu, długich kończyn i zmniejszenia stosunku segmentów górnych i dolnych.

Patofizjologia różnic neuropsychologicznych obserwowanych w KS jest słabo poznana.

Zamknij zaburzenia

Zespół Kalmana (Callman) jest rzadką chorobą dziedziczną, która dotyka głównie, ale nie wyłącznie mężczyzn. Główne cechy zespołu Kallmana zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet to brak dojrzewania oraz całkowita lub częściowa utrata węchu. Brak dojrzewania odzwierciedla nierównowaga hormonalnaspowodowane uszkodzeniem części mózgu znanej jako podwzgórze. Pacjenci z zespołem Kalmana wykazują oznaki małych narządów płciowych, sterylnych gonad, które nie mogą wytwarzać komórek rozrodczych (hipogonadyzm) i utraty węchu (anosmia). Zakłócenie w produkcji hormonów, a także plemników i komórek jajowych powoduje opóźnione dojrzewanie, wzrost i bezpłodność.

Diagnostyka

Rozpoznanie KS zwykle opiera się na prenatalnym lub postnatalnym badaniu kariotypu oraz analizie mikrochipów chromosomowych. Nieinwazyjne badania prenatalne (NIPT) w kierunku zewnątrzkomórkowego DNA mogą wykryć nieprawidłowości chromosomów płciowych. Opublikowane pozytywne wartości predykcyjne dla wykrycia zespołu Klinefeltera za pomocą NIPT wynoszą 67%. Sugerowane są dodatkowe badania prenatalne lub poporodowe w celu potwierdzenia podejrzenia przypadku.

Wstępna ocena Wielkiej Brytanii może obejmować badanie pod kątem hipogonadyzmu lub niepłodności. W KS gonadotropiny są zwykle podwyższone w obecności hialinizacji i zwłóknienia jąder, chociaż może się to rozwinąć w okresie dojrzewania. Wykrycie hipogonadyzmu hipergonadotropowego wskazuje na pierwotną niewydolność gonad. Podnieść do właściwego poziomu hormon folikulotropowy (FSH) zwykle przeważa nad poziomem hormonu luteinizującego (LH), chociaż oba są powyżej normy. Stężenia testosteronu są zwykle niskie lub poniżej normy zarówno u młodzieży, jak i dorosłych. Mniejszość dzieci może mieć niski poziom inhibiny B i podwyższony poziom hormonu anty-Müllerowskiego (AMH), co wskazuje na dysfunkcję komórek Sertoliego, ale nie jest jasne, czy identyfikacja tych różnic jest predyktorem przyszłych gonad niepowodzenie.

Leczenie

Wcześniejsza diagnoza zespołu Klinefeltera (często in utero) pozwala na wcześniejszą ocenę rozwoju i interwencje wspomagające rozwój neuropsychologiczny. Opóźnienia mowy i motoryki występują w 50-75% przypadków; dlatego zaleca się proaktywne środki w celu zidentyfikowania i rozwiązania tych opóźnień. Opóźnienia mowy, które nie zostaną rozwiązane, mogą ograniczać wyrażanie siebie, wpływać na tolerancję na frustrację i przyczyniać się do problemów behawioralnych. Niedociśnienie z hipermobilnością, płaskostopiem i szpotawością może wpływać na rozwój motoryczny, w tym pismo ręczne i higienę osobistą; dlatego może być wymagana fizjoterapia, terapia zajęciowa i terapie adaptacyjne, takie jak wkładki ortopedyczne.

Uzupełniające leczenie testosteronem pod nadzorem endokrynologa dziecięcego może zapobiec niektórym fizycznym objawom „klasycznego fenotypu zespołu Klinefeltera”. Hipogonadyzm w zespole Klinefeltera może rozpocząć się we wczesnym okresie płodu i odgrywa rolę w niedorozwoju narządów płciowych. wnętrostwo, zmniejszenie liczby komórek rozrodczych, mały rozmiar jąder i nudne „mini-dojrzewanie” w dzieciństwo. Niektórzy lekarze podają dodatkowy testosteron w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia na leczenie mikropenischociaż ograniczone dane retrospektywne sugerują możliwe korzyści poznawcze i behawioralne; trwają badania prospektywne. Jeśli obecny wnętrostwo lub przepuklina pachwinowadziecko powinno zostać skierowane do urologa dziecięcego.

W okresie dojrzewania większość chłopców z KS przechodzi normalnie do dojrzewania i endogenny testosteron zwykle utrzymuje wirylizację z powiększeniem i rozwojem prącia włosy łonowe. Jednak osoby te mogą nie mieć tak dużo włosów na twarzy lub ciele, jak oczekiwano. Suplementacja testosteronu może pomóc zminimalizować ginekomastię, która często rozwija się w okresie dojrzewania. Inne metody leczenia ginekomastii są albo nieskuteczne (inhibitory aromatazy), a opublikowane dane są ograniczone z zespołem Klinefeltera (tamoksyfen) lub są inwazyjne (chirurgia) i są zagrożone recydywa. Aby zdobyć odpowiednią wiedzę w tych kwestiach, budować relacje i nakreślać plany na przyszłość obserwacji i leczenia, rodzice chłopca powinni skonsultować się z endokrynologiem dziecięcym podczas stosunku płciowego dojrzewanie. Wiek, w którym należy rozpocząć terapię zastępczą androgenów, nie jest standardem i powinien być zindywidualizowany. Może rozpocząć się na początku dojrzewania lub opóźnić się do pojawienia się dojrzewania. wyraźne dowody hipogonadyzmu, który może być późnym okresem dojrzewania lub wczesną dorosłością wiek. Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej u mężczyzn z hipogonadyzmem można uzyskać od endokrynologów.

Zaawansowane technologie reprodukcyjne, takie jak mikrochirurgiczna aspiracja nasienia najądrza (micro-TESE) okazał się skuteczny i pozwolił prawie połowie mężczyzn z KS, którzy zostali uznani za „bezpłodnych”, mieć dziecko biologiczne. Małe kieszonki tkanki gonad wytwarzającej plemniki mogą być zidentyfikowane, usunięte, a następnie wstrzyknięte do komórki jajowej przez docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika w celu zapłodnienia.

W dłuższej perspektywie mężczyźni z zespołem Klinefeltera są bardziej narażeni na rozwój zaburzeń związanych z: insulinooporność, Jak na przykład cukrzyca typu 2, dyslipidemia i stłuszczenie wątroby (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby), jak również choroba naczyń obwodowych i choroba zakrzepowo-zatorowa. Zaleca się dokładne badanie i agresywne środki zapobiegawcze. Gęstość mineralna kości może być również zagrożona, co prawdopodobnie wiąże się z hipogonadyzmem, dlatego ważne jest, aby zwracać uwagę na zdrowie kości. Kilka badań udokumentowało większą częstość występowania chorób autoimmunologicznych. Wreszcie zwiększa się ryzyko niektórych nowotworów złośliwych. Należą do nich rak piersi, pozagonadalne guzy zarodkowe i chłoniak nieziarniczy. Chociaż ogólna częstość występowania jest nadal bardzo niska i rutynowe badania przesiewowe nie są wymagane, należy zbadać podejrzane objawy.

Prognoza

Niemowlęta z formą Klinefeltera 47, XXY niewiele różnią się od zdrowych dzieci. Wyniki jednego badania dzieci XXY bez mozaiki w wieku poniżej 2 lat wykazały, że większość XXY dzieci miała normalne zewnętrzne narządy płciowe i rysy twarzy, a wzrost i masa ciała mieściły się w granicach normy.

Chłopcy z kariotypem 47, XXY mogą doświadczać trudności w nauce, różnych frustracji, a w niektórych przypadkach poważnych trudności emocjonalnych lub behawioralnych w okresie dojrzewania. Jednak większość z nich, wchodząc w dorosłość, dąży do całkowitej niezależności od swoich rodzin. Niektórzy ukończyli studia wyższe i mają normalny standard życia. Zespół Klinefeltera nie wpływa na długość życia.