Zespół Kallmana: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest zespół Kallmana?

Zespół Kallmana (zespół Kalmana, SK) jest wrodzoną postacią hipogonadyzmu hipogonadotropowego (HH), objawiającą się hiposmią (zmniejszeniem węchu) lub anosmia (całkowita utrata węchu). Ten spadek funkcji gonad jest spowodowany niepowodzeniem w różnicowaniu lub migracji neuronów, które powstają embriologicznie w błonie śluzowej węchowej, przeniesiony do podwzgórza, działając jako neurony hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRG). Niedobór hormonu GnRH prowadzi do obniżenia poziomu sterydów płciowych, co prowadzi do niewystarczającego dojrzewania i braku drugorzędowych cech płciowych. Typową diagnozą jest opóźnione dojrzewanie dziecka. Choroba, po raz pierwszy opisana w 1944 roku, jest rzadką pediatryczną chorobą genetyczną, która dotyka około 1 na 48 000 osób. Leczenie obejmuje hormonalną terapię zastępczą przez całe życie. Jednak leczenie niemowląt płci męskiej może obejmować wczesną terapię hormonalną lub zabieg chirurgiczny w celu skorygowania niezstąpionych jąder (

wnętrostwo). Niestety, ci pacjenci mają zwiększone ryzyko rozwoju osteoporoza ze względu na zmniejszoną produkcję hormonów płciowych i często przepisuje się suplementy witamina D i bisfosfoniany.

Zespół Kallmana, podobnie jak inne stany hipogonadyzmu hipogonadotropowego (HH), charakteryzuje się: cechy rozrodcze skoncentrowane na niedostatecznym dojrzewaniu w okresie dojrzewania Kropka. Objawy te mogą obejmować niedostateczny rozwój jąder z powodu objętości jąder u mężczyzn i niezdolność do rozpoczęcia miesiączki (brak menstruacji) wśród kobiet. Słabo zdefiniowane drugorzędowe cechy płciowe mogą obejmować brak włosów łonowych i niedorozwój piersi. Mikropenis może również występować u niewielkiego odsetka samców, podczas gdy wnętrostwo może być obecne przy urodzeniu. Wszystkie te cechy są związane z niskim poziomem hormonu luteinizującego (LH) i hormon folikulotropowy (FSH), co w rezultacie prowadzi do niskiego poziomu testosteronu u mężczyzn oraz estrogenu i progesteronu u kobiet.

Oprócz deficytów rozrodczych charakterystycznych dla hipogonadyzmu hipogonadotropowego wystąpią również: obecne są inne objawy nierozrodcze, które często są defektami embriologicznymi pochodzenie. Zespół Kallmana jest definiowany przez dodatkową manifestację anosmii lub hiposmii. Około 60% pacjentów z niedoborem GnRH ma zaburzenia węchu i można je zidentyfikować jako osoby z KS. rozszczep podniebienia i wargi, hipodoncja i rozszczep dłoni lub stóp oraz jednostronna agenezja nerek są również powszechne. Mogą również występować zaburzenia mózgowe, w tym ośrodkowe zaburzenia słuchu, ruchy lustrzane dłoni (synkineza) i ataksja. Zaobserwowano również ślepotę barw i wady szkła oka.

Symptomy i objawy

Większość przypadków rozpoznaje się w okresie dojrzewania z powodu braku dojrzewania, ale jest to również możliwe podejrzewać zespół Kalmana w okresie niemowlęcym u mężczyzn z wnętrostwem, mikropenisem lub pokrewnymi zaburzeniami rozrodczymi oznaki. Główne objawy kliniczne to brak całkowitego samoistnego dojrzewania płciowego oraz częściowe lub całkowite upośledzenie węchu (anosmia) u obu płci. Nieleczeni dorośli mężczyźni mają zazwyczaj zmniejszoną gęstość kości i masę mięśniową, zmniejszoną objętość jąder (<4 ml), zaburzenie erekcji, obniżone libido i niepłodność. Nieleczone dorosłe kobiety prawie zawsze doświadczają pierwotnego brak menstruacji z brakiem, słabym lub normalnym rozwojem piersi. Rzadkie objawy obejmują jednostronną (czasem obustronną i śmiertelną po urodzeniu) agenezję nerek, upośledzenie słuchu, rozszczep wargi lub podniebienia, synkineza oburęczna, agenezja zębów, utrzymujące się po dzieciństwo.

Przyczyny i czynniki ryzyka

W rzeczywistości zespół Kalmana jest wynikiem defektu w podwzgórzowych neuronach GnRH lub ich różnicowania i migracji do podwzgórza podczas rozwoju embrionalnego. Przyczyna tego stanu jest dziedziczna, ale może być wynikiem wielu różnych mutacji genetycznych. Doniesiono, że mutacje w około 40 różnych genach są związane z hipogonadyzmem hipogonadotropowym (HH), w tym zespołem Kalmana, i mają niewielkie różnice w cechach drugorzędowych. Najczęstsze defekty związane z CK są w genach ANOS1 oraz FGFR1, ale około 35 do 45% przypadków nie jest wyjaśnionych obecnie zidentyfikowanymi nieprawidłowościami genetycznymi. Kliniczne testy genetyczne można wykorzystać do identyfikacji określonych genów zaangażowanych u konkretnego pacjenta.

Szczególnie interesujący jest gen POCAŁUNEK1, kodujący cząsteczkę sygnałową kisspeptyny. Kisspeptyna jest silnym inicjatorem produkcji gonadoliberyny (GnRH) w podwzgórzu i wiadomo, że jest pod wpływem czynników środowiskowych.

Epidemiologia

W jednym badaniu dotyczącym zespołu Kallmana w Finlandii oszacowano częstość występowania KS w tym kraju na 1 na 48 000. Choroba jest dziedziczna i ma dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X, co prowadzi do wzrostu jej częstości występowania u mężczyzn. Choroba ta dotyka około 1 na 30 000 mężczyzn i 1 na 125 000 kobiet.

Patofizjologia

Gen KISS1 / Kiss1, który koduje hormon kisspeptynę, jest dobrze znanym regulatorem hormonu rozrodczego, który działa specyficznie przed GnRH. Badania pokazują, że w niektórych przypadkach pacjenci z HH mają delecje i mutacje punktowe w KISS1R. Sieć neuronowa kisspeptyny znajduje się odpowiednio w jądrze przedwzrokowym i lejkowym podwzgórza. Ten elegancki obwód nerwowy reguluje dojrzewanie i funkcje reprodukcyjne człowieka, sygnalizując wydzielanie GnRH, a następnie kontrolując FSH i LH. Nerw zerowy (nerw 0, nerw końcowy) jest opisywany w literaturze jako nieszkodliwa struktura neuroanatomiczna, związane z gonadoliberyną i potencjalnie zaangażowane w regulację funkcji i zachowań rozrodczych osoba. Być może aksony GnRH zerowe nerwowo nie tylko odgrywają kluczową rolę w rozwoju i różnicowaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, ale może również wywoływać zaburzone pojęciowo reakcje endokrynologiczne niezależnie lub wraz z obwodem nerwowym kisspeptyny.

Diagnostyka

Historia medyczna i badania genetyczne często ujawniają wiele podstawowych cech reprodukcyjnych hipogonadyzmu hipogonadotropowego (HH). opisane powyżej, wraz z cechami nierozrodczymi, które pomagają różnicować formy HH, takie jak zespół Kallmana z charakterystycznym niedoborem zapach.

Leczenie

Standardowe formy leczenia obejmują hormonalną terapię zastępczą, zwykle dostosowaną do potrzeb klinicznych pacjenta. Z reguły po zdiagnozowaniu u obu płci leczenie ma na celu stymulowanie dojrzewania i utrzymanie prawidłowego poziomu hormonów. Następnie może być konieczne leczenie w celu stymulacji płodności w celu uzyskania ciąży.

U mężczyzn dojrzewanie zwykle rozpoczyna się od terapii testosteronem, a obecnie dostępne są w tym celu różne preparaty testosteronowe. Do najczęściej stosowanych metod leczenia należą zastrzyki testosteronu podawane domięśniowo co 2 lub 3 tygodnie w zależności od konkretnego wstrzyknięcia) lub preparatów testosteronu do stosowania miejscowego (plastry, żele, płyny itp.) itp.). Po rozpoczęciu dojrzewania terapia testosteronem jest kontynuowana w celu utrzymania drugorzędowych cech płciowych, a także normalizacji biochemicznego poziomu testosteronu we krwi. Gdy pożądana jest płodność, terapia gonadotropinami (HCG i ludzka menopauza gonadotropina [hMG] lub rekombinowany FSH [rFSH]) w celu stymulowania wzrostu jąder i inicjowania produkcji plemników (spermatogeneza). Zwykle nasienie rzadko znajduje się w analizie nasienia, dopóki objętość jąder nie osiągnie co najmniej 8 ml. Większość osób z izolowanym niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) bez historii wnętrostwa jądra), czynność plemników jest zwykle prawidłowa, a poczęcie może nastąpić nawet przy stosunkowo małej liczbie sperma.

U kobiet terapię estrogenową i progestagenową stosuje się w celu wywołania drugorzędowych cech płciowych, podczas gdy terapia gonadotropiny lub pulsacyjną gonadoliberynę można stosować do stymulacji produkcji dojrzałych jaj (folikulogeneza). Jeśli ciąża samoistna nie wystąpiła pomimo prawidłowej folikulogenezy, można rozważyć możliwość zapłodnienia in vitro, natomiast poziom zapłodnienia wynosi około 30% na owulację cykl.

Oprócz leczenia hipogonadyzmNależy zwrócić uwagę na możliwe pogorszenie stanu kości, które może wynikać z okresów niskiego poziomu krążących hormonów płciowych. W zależności od historii (czas dojrzewania, czas trwania hipogonadyzmu i inne czynniki ryzyka osteoporozy (na przykład nadmierne glikokortykosteroidy, palenie tytoniu) i gęstości mineralnej kości, należy rozważyć specyficzne leczenie utraty masy kostnej. szerokie rzesze.

Na koniec, naprawdę ważne jest, aby przypomnieć, że ponieważ ~ 10-15% pacjentów płci męskiej miało zmianę hipogonadyzm, pacjentów z izolowanym niedoborem GnRH należy oceniać kolejno w celu udowodnienia odwracalność stanu. Oznaki wskazujące na odwracalność to: wzrost objętości jąder pomimo terapii testosteronem oraz normalizacja poziomu testosteronu bez odpowiedniej terapii hormonalnej.

Prognoza

Sam zespół Kallmana nie wiąże się ze skróceniem oczekiwanej długości życia, ale może mieć związek z: choroba serca, osteoporoza a obniżona płodność może oddzielnie wpływać na zdrowie i długość życia pacjenta.

Komplikacje

W niewielkiej grupie pacjentów z zespołem Kallmana zgłaszano różne wrodzone wady serca wraz z osteoporozą. Możliwe jest również zniekształcenie kości, które stwierdza się przy urodzeniu, na przykład rozszczep podniebienia. Sucha skóra jest również potencjalnym powikłaniem stanów hipogonadalnych, takich jak zespół Kalmana. Niewydolność kory nadnerczy występuje również w okresie niemowlęcym lub dziecięcym.