Doença de Kennedy: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Kennedy?

Doença de KennedyÉ um distúrbio neuromuscular raro, hereditário e de progressão lenta. A doença de Kennedy é tipicamente uma doença de início na idade adulta com sintomas que ocorrem principalmente entre as idades de 20-50. A doença é caracterizada por sintomas como fraqueza muscular e cãibras nos braços, pernas e rosto, aumento das mamas e problemas de fala e deglutição (disfagia).

A doença de Kennedy afeta menos de um em 350.000 homens e geralmente não ocorre em mulheres protegidas por o nível de testosterona circulante, o que explica a natureza da herança com sexo limitado enquanto transtorno. O tratamento é sintomático e de suporte, e a expectativa de vida é normal, embora uma pequena porcentagem de pacientes (~ 10%) sucumbe à doença na idade de 60-70 anos devido a complicações na deglutição (aspiração pneumonia, asfixia) como resultado de fraqueza bulbar.

A doença de Kennedy tem o nome de William R. Kennedy, que descreveu essa condição em uma anotação em 1966 e em um relato completo em 1968.

Sinônimos de doenças:

• Síndrome de Kennedy;
• atrofia do músculo bulbar espinhal de Kennedy;
• Atrofia muscular bulbar espinhal ligada ao X;
• atrofia do músculo espinobulbar.

sinais e sintomas

Nos pacientes, os sintomas neurológicos começam a se desenvolver na idade de 20-50 anos. Esses primeiros sintomas incluem:

• fraqueza / cãibras nos músculos dos braços e pernas (proximal> distal);
• fraqueza dos músculos da face, boca e língua;
• dificuldade para falar e engolir (disfagia);
• espasmos (fasciculação);
• tremores e tremores em certas posições;
• aumento de mama (ginecomastia);
• dormência;
• infertilidade;
• atrofia testicular.

A doença afeta os neurônios motores inferiores, que são responsáveis ​​pelo movimento de muitos músculos das pernas, braços, boca e garganta. As pessoas afetadas apresentam sinais de espasmos, geralmente da língua e / ou das mãos, acompanhados de fraqueza muscular e problemas nos músculos faciais. Esses neurônios que conectam a medula espinhal aos músculos tornam-se defeituosos e morrem, de modo que os músculos não podem se contrair. A destruição desses nervos é a principal causa de dormência, fraqueza muscular e incapacidade de controlar a contração muscular. Na ausência de função neuromuscular normal, o paciente pode apresentar hipertrofia dos músculos da panturrilha, caracterizada pelo espessamento dos músculos da panturrilha devido a espasmos musculares. Em alguns casos, os pacientes podem ser mais afetados em um lado do corpo do que no outro.

A doença também afeta os nervos que controlam os músculos bulbar, que são importantes para respirar, falar e engolir. A insensibilidade aos andrógenos também pode ocorrer, às vezes começando na adolescência e continuando na idade adulta, caracterizada pelo aumento dos seios, uma diminuição na aparência masculina e infertilidade. Os pacientes podem ter problemas como baixa contagem de espermatozoides e disfunção erétil.

Causas

A doença de Kennedy é causada por uma mudança (mutação) em um gene AR, que codifica uma proteína conhecida como receptor de andrógeno no cromossomo X. As instruções em cada gene são compostas de diferentes circuitos de quatro substâncias químicas básicas (bases de nucleotídeos) chamadas adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Pessoas com essa condição têm uma seção anormal no gene AR, que está associado a um número excessivo de repetições de triagucleotídeos CAG (CAG) na sequência de DNA. Um indivíduo intacto tem 10-35 repetições CAG no gene AR, enquanto uma pessoa com doença de Kennedy tem mais de 36 repetições CAG no gene.

O receptor de andrógeno está localizado no citoplasma da célula, onde responde aos sinais dos hormônios sexuais masculinos (andrógenos). Esses receptores são encontrados em muitos tecidos do corpo, como pele, rim, próstata glândula, músculo esquelético e neurônios motores do sistema nervoso central na medula espinhal e tronco cérebro. Em uma pessoa não afetada, o hormônio andrógeno se liga ao receptor e, em seguida, o complexo hormônio-receptor translocar para o núcleo, onde sinalizará aos genes para aumentar a produção de proteínas para várias funções.

Na doença de Kennedy, o mecanismo exato de ruptura neuronal é desconhecido, mas está associado ao funcionamento alterado do receptor de andrógeno mutado.

A doença de Kennedy é uma doença genética ligada ao X que ocorre principalmente em homens. Muito raramente, as mulheres que carregam o gene anormal podem apresentar sintomas.

Mulheres normais têm dois cromossomos X, um dos quais é um cromossomo ativado e o outro um cromossomo inativado. Mulheres com doença de Kennedy geralmente não apresentam sintomas, uma vez que o receptor de andrógeno deve se ligar ao seu ligante, a testosterona, e ser translocado para o núcleo e realizar suas funções. Como as mulheres têm baixos níveis de testosterona no sangue, as mulheres que são portadoras da doença de Kennedy não ativam seus receptores androgênicos mutados, o que torna o estado mutante da proteína receptora inofensivo andrógeno.

Os homens têm apenas um cromossomo X e desenvolverão a doença de Kennedy se herdarem o cromossomo X que contém o gene da doença. Homens afetados com distúrbios ligados ao X sempre passam o gene defeituoso para suas filhas, e seus filhos apenas transmitem seu cromossomo Y normal. Portanto, todas as filhas de um homem doente serão portadoras desta doença, enquanto os filhos de um homem doente não ficarão doentes. Filhos de mulheres portadoras têm 50% de chance de herdar uma doença evidente, enquanto as filhas têm 50% de chance de se tornarem portadoras assintomáticas.

Populações afetadas

A doença de Kennedy afeta menos de 1 em 350.000 homens e é muito rara em mulheres. A doença de Kennedy foi diagnosticada na Rússia, Estados Unidos, Europa, Ásia, América do Sul e Austrália. Na Rússia, não foram descritos mais de 10 casos. A população japonesa parece ter uma prevalência muito alta da doença de Kennedy devido ao efeito fundador.

Distúrbios relacionados

Os sintomas dos distúrbios a seguir podem ser semelhantes aos da doença de Kennedy. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial:

• Adrenoleucodistrofia é uma das muitas formas de leucodistrofias. A forma adrenal ou adulta da doença é chamada de adrenomieloneuropatia, e os sintomas dessa forma de adrenoleucodistrofia podem ser semelhantes aos da doença de Kennedy. Os sintomas geralmente aparecem entre as idades de 21 e 35 anos. Isso pode incluir rigidez progressiva das pernas, paralisia parcial espástica dos membros inferiores e ataxia (falta de jeito ao caminhar). Pode haver uma diminuição na função das glândulas sexuais. Em adultos, a adrenoleucodistrofia progride lentamente, mas, em última análise, pode levar a uma função cerebral deficiente.
• Esclerose lateral amiotrófica (ALS) faz parte de um grupo de doenças conhecidas como doenças do neurônio motor. É caracterizada por degeneração progressiva e possível morte de células nervosas (neurônios motores) em cérebro, tronco encefálico e medula espinhal, que facilitam a comunicação entre o sistema nervoso e músculos do corpo. Normalmente, os neurônios motores do cérebro (neurônios motores superiores) enviam mensagens para os neurônios motores da medula espinhal (neurônios motores inferiores) e, em seguida, para vários músculos. ALS afeta os neurônios motores superiores e inferiores, de modo que a transmissão de mensagens é interrompida e os músculos gradualmente enfraquecem e esgotam. Como resultado, a capacidade de iniciar e controlar o movimento voluntário é perdida. Em última análise, a ELA leva à insuficiência respiratória, pois os pacientes perdem a capacidade de controlar os músculos do tórax e do diafragma. A ALS é freqüentemente chamada de doença de Lou Gehrig. Acontece que até 10% dos pacientes com doença de Kennedy podem ser diagnosticados erroneamente com ELA antes que seja determinado que eles realmente têm a doença de Kennedy.
• Amiotrofia Kugelberg-Welander é um tipo atrofia muscular coluna vertebral e é herdada como um traço genético autossômico recessivo. Os principais sintomas podem incluir atrofia e fraqueza dos músculos dos braços e pernas, espasmos, falta de jeito ao caminhar e, eventualmente, perda dos reflexos. A síndrome de Kugelberg-Welander não aparece no nascimento, mas geralmente aparece durante os primeiros dez a vinte anos de vida.
• Miastenia grave - uma doença neuromuscular caracterizada por fraqueza muscular e fadiga muscular. Embora o distúrbio geralmente se manifeste na idade adulta, os sintomas podem aparecer em qualquer idade. A condição pode ser limitada a certos grupos de músculos, em particular grupos de músculos oculares (ocular miastenia gravis), ou pode se tornar mais generalizada (miastenia gravis generalizada), incluindo vários músculos grupos. A maioria das pessoas com miastenia gravis desenvolve fraqueza e queda das pálpebras (ptose); fraqueza dos músculos oculares, levando à visão dupla (diplopia); e fadiga muscular excessiva após a atividade. As características adicionais geralmente incluem fraqueza do músculo facial; violação da articulação da fala (disartria); dificuldade em mastigar e engolir (disfagia); e fraqueza dos braços e pernas (fraqueza dos membros proximais). Além disso, em cerca de 10 por cento dos casos, pessoas doentes podem desenvolver doenças potencialmente prejudiciais complicações com risco de vida devido ao grave envolvimento dos músculos usados ​​durante a respiração (miastênica crise). A miastenia gravis resulta de uma resposta imune anormal em que as defesas imunes naturais do corpo (ou seja, anticorpos) são inadequadas ataca e destrói gradualmente certos receptores nos músculos que recebem impulsos nervosos (resposta autoimune mediada por anticorpos).
• Distrofia muscular oculofaríngea (OPMD) é uma doença muscular genética rara que começa na idade adulta, mais comumente entre as idades de 40-60. OPMD é caracterizada por uma doença muscular lentamente progressiva (miopatia) que afeta os músculos das pálpebras superiores e da garganta. A pessoa afetada pode desenvolver queda das pálpebras (ptose), visão dupla (diplopia) e / ou dificuldade em engolir (disfagia). Como resultado, músculos adicionais podem ser recrutados, incluindo os músculos da parte superior das pernas e dos braços (fraqueza dos membros proximais). Em alguns casos, a fraqueza muscular nas pernas pode causar dificuldade para andar. OPMD é geralmente herdado de maneira autossômica dominante. OPMD pertence a um grupo de doenças musculares genéticas raras conhecidas como distrofias musculares. Esses distúrbios são caracterizados por fraqueza e atrofia de vários músculos voluntários do corpo. As distrofias musculares constituem cerca de 30 distúrbios diferentes. Os distúrbios afetam diferentes músculos e têm diferentes idades de início, gravidade e herança. Ao contrário do OPMD, a maioria das formas de distrofia muscular começa na infância ou adolescência.
• Síndrome de Sandhoff (doença de Sandhoff) - estar relacionado a doenças de armazenamento lisossomalcaracterizado por deterioração progressiva do sistema nervoso central. Os sintomas clínicos da doença de Sandhoff são idênticos aos da doença de Tay-Sachs. A doença de Sandhoff é uma doença genética autossômica recessiva causada por um gene anormal da subunidade beta da enzima B hexosaminidase. Essa anormalidade genética resulta em uma deficiência de hexosaminidase A e B, resultando no acúmulo de gorduras (lipídios) chamadas gangliosídeos GM2 em neurônios e outros tecidos.
• Polimiosite é uma doença sistêmica do tecido conjuntivo caracterizada por doenças inflamatórias e alterações degenerativas nos músculos, o que leva à fraqueza simétrica e a algum grau de músculo atrofia. As principais áreas afetadas são coxa, ombros, braços, faringe e pescoço.
• A síndrome de Guillain-Barré (GBS) é uma doença rara e rapidamente progressiva caracterizada por inflamação dos nervos (polineurite), causando fraqueza muscular, às vezes progredindo para paralisia completa. Embora a causa exata da SGB seja desconhecida, em cerca de metade dos casos, o início da síndrome é precedido por uma infecção viral ou respiratória. Isso levou à teoria de que o GBS pode ser doença auto-imune (causado pelo próprio sistema imunológico do corpo). Danos na bainha (mielina) dos axônios nervosos (expansão da célula nervosa que conduz os impulsos do corpo da célula nervosa) leva a um atraso na transmissão do sinal nervoso. Isso causa fraqueza muscular, suportada por nervos danificados. Existem as seguintes variantes de GBS (neuropatia inflamatória aguda ou desmielinizante inflamatória aguda polirradiculoneuropatia): síndrome de Miller Fisher, neuropatia motora-sensorial aguda e motora aguda neuropatia.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Kennedy é suspeitado com base nos sinais e sintomas físicos e, às vezes, no histórico familiar. O diagnóstico pode ser confirmado por análise genética molecular em uma amostra de sangue para expandir a repetição de trinucleotídeo CAG (CAG) no gene AR. Em pessoas com mais de 36 repetições de trinucleotídeos CAG no gene AR diagnosticar esta condição.

Tratamentos padrão

Atualmente não há cura conhecida para a doença de Kennedy. Fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala são comumente usadas para se adaptar à doença progressiva e manter as habilidades do paciente. Suspensórios, andadores e cadeiras de rodas são usados ​​para o movimento. A cirurgia de redução da mama às vezes é realizada conforme a necessidade em pacientes com ginecomastia. A testosterona não é um tratamento adequado, pois pode piorar a doença.

Previsão

A doença de Kennedy progride lentamente. As pessoas tendem a permanecer em pacientes ambulatoriais até os estágios finais da doença, embora alguns possam usar a cadeira de rodas em estágios posteriores. A expectativa de vida das pessoas com a doença geralmente é normal.