Síndrome de Dravet: o que é, sintomas, etiologia, prognóstico

O que é a síndrome de Dravet?

Síndrome de Dravet (SD) é uma forma grave epilepsiacaracterizada por convulsões frequentes e prolongadas, muitas vezes causadas por alta temperatura corporal (hipertermia), atraso no desenvolvimento, deficiência da fala, ataxia, hipotensão, distúrbios do sono e outros problemas com saúde. Acredita-se que o diabetes mellitus esteja na extremidade grave do espectro de distúrbios associados a mudanças (mutações) nos genes dos canais de íons de sódio. O canal de íons de sódio é uma estrutura porosa fechada na membrana celular, regulando o movimento de íons de sódio para dentro e para fora da célula, ajudando a propagar sinais elétricos ao longo dos neurônios. Os canais de íons de sódio são componentes críticos de qualquer tecido que requeira sinais elétricos, incluindo o cérebro e o coração.

Mais de 80% dos pacientes com síndrome de Dravet têm uma mutação no gene

SCN1Amas nem todas as mutações SCN1A levar à síndrome de Dravet. SD é considerado encefalopatia epiléptica ou transtorno convulsivo. O diabetes mellitus aparece durante o primeiro ano de vida em uma criança saudável, geralmente com uma convulsão tônica generalizada, clônica ou hemiclônica, que geralmente dura (> 5 minutos). Status epiléptico ou uma convulsão que dura mais de 5 minutos, e às vezes 30 minutos ou mais, é comum, especialmente nos primeiros anos, e requer atenção médica urgente. Tipos adicionais de convulsão, incluindo convulsões mioclônicas, atípicas e parciais complexas, aparecem antes dos 5 anos de idade

EEG, imagem e desenvolvimento geralmente são normais no início, mas EEGs anormais e atrasos no desenvolvimento costumam aparecer aos 2 e 3 anos de idade. O atraso pode variar de leve (raro) a moderado / grave (comum), e a maioria dos pacientes adultos precisa de alguém para cuidar deles.

Inconsistência (ataxia) e baixo tônus ​​muscular (hipotensão) freqüentemente aparecem nos primeiros anos e permanecem característicos da síndrome ao longo da vida. A marcha pode piorar com o tempo, levando à diminuição da mobilidade durante a adolescência. A fala atrasada costuma ser observada antes dos 2 anos de idade. Fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala são recomendadas. Outros traços comuns e problemas de saúde incluem problemas comportamentais, problemas de crescimento e nutricionais e também distúrbios do sistema nervoso autônomo, que regula coisas como temperatura corporal e suando.

A mortalidade é maior na síndrome de Dravet do que na população geral de pacientes com epilepsia. As estimativas de mortalidade variam de 15% a 20% na idade adulta. A síndrome da morte súbita na epilepsia (SEDS) é a causa mais comum de morte e geralmente ocorre durante o sono. A segunda causa mais comum de morte é o status epilepticus (status epilepticus) e complicações do status epilepticus.

Outros estados suspeitos de estarem presentes no espectro desordens, relacionado ao gene SCN1A, incluem (em ordem crescente de gravidade):

• Convulsões febris (FS);
• Convulsões febris plus (FS +);
• Epilepsia generalizada com convulsões febris plus (GEFS +);
• Epilepsia infantil intolerável com crises tônicas clônicas generalizadas (NDE-GTKP);
• Síndrome de Dravet (DM).

sinais e sintomas

A idade média de início das crises é de 5,2 meses, com variação de 1 a 18 meses, mas na maioria das vezes até 12 meses. O primeiro ataque geralmente dura, com alterações tônicas clônicas generalizadas ou semiclônicas, e pode estar associado à febre. Também podem ocorrer convulsões curtas. Hipertermia ou superaquecimento é um gatilho comum no diabetes e nos pacientes mostram maior sensibilidade a banhos quentes, febre, esforço e outras formas de aprimoramento temperatura.

As crises mioclônicas, quando ocorrem, geralmente são vistas aos 2 anos de idade, mas não são necessárias para o diagnóstico. Crises de foco sem estado convulsivo com consciência prejudicada e ataques de ausência atípica geralmente ocorrem após 2 anos. As crises de ausência e espasmos epilépticos típicos são incomuns. EEG, TC, RNM e punção lombar iniciais costumam ser normais, embora a lentidão de fundo possa ser evidente se realizada após um ataque. EEGs subsequentes podem mostrar desaceleração difusa e / ou choques generalizados enquanto outras imagens permanecem normais. A ressonância magnética pode mostrar atrofia generalizada leve ou esclerose do hipocampo mais tarde na vida. O desenvolvimento geralmente ocorre durante o primeiro ano, mas o atraso geralmente aparece no segundo e terceiro anos de vida e geralmente aparece entre as idades de 18-60 meses.

Em crianças mais velhas e adultos, as convulsões persistem, embora o estado de mal epiléptico se torne menos frequente com o tempo. Óbvio:

• atraso de desenvolvimento;
• deficiência da fala;
• hipotensão;
• falta de coordenação;
• mobilidade prejudicada.

Qualquer paciente com histórico clínico sugerindo diabetes deve ser testado geneticamente para SCN1A e / ou outros genes associados à epilepsia. A presença de uma mutação SCN1A pode ajudar a confirmar o diagnóstico, mas a presença de uma mutação por si só não é suficiente para fazer um diagnóstico, e a ausência de uma mutação não exclui o diagnóstico. A maioria dos especialistas acredita que uma criança com dois ou mais tônica generalizada prolongada convulsões clônicas ou hemiclônicas com ou sem febre, genéticas testando.

Causas (etiologia)

A síndrome de Dravet está associada a uma mutação em um gene SCN1A em 80-90% dos casos. Testes genéticos aprimorados, incluindo duplicação, remoção e identificação de mosaicismo, continuam a aumentar essa porcentagem. Missense (40%), nonsense (20%), deslocamento de quadro (20%), duplicações / deleções (7%) e mutações no local de splice (10%) foram associados à síndrome de Dravet.

Manifestações mais fáceis (fenótipos) de condições associadas a SCN1Atêm maior probabilidade de estar associados a mutações errôneas, mas nem o tipo de mutação nem a localização no gene são consistentes com a gravidade clínica do diabetes.

90% das mutações parecem ser novas para a criança e não herdadas dos pais. Em casos documentados de mutações herdadas SCN1A pai tem mais fácil a forma de epilepsia ou sintomas neurológicos estão ausentes, enquanto a criança se manifesta com diabetes mellitus. Testes avançados encontraram mutações em mosaico em pais que haviam anteriormente testado negativo para SCN1A mutações. Mosaismo é uma condição na qual algumas células de uma pessoa são geneticamente diferentes de outras células dessa pessoa. Isso pode acontecer logo após a fertilização, quando uma única célula em um grupo de células sofre mutação espontânea. Apenas as células originadas desta célula mutada irão carregar a mutação: células não mutantes irão produzem células saudáveis ​​e, portanto, um indivíduo desenvolvido pode ter estruturas ligeiramente diferentes em seus células.

O risco de recorrência é de 50% em famílias com mutações hereditárias SCN1A. Devido à detecção de mosaicismo e à possibilidade de mutações nos óvulos ou espermatozoides (mutações na linha germinativa), o risco de recorrência mesmo para mutações aparentemente novas é aumentado em comparação com a população normal e, portanto, uma aconselhamento.

Outros genes associados ao diabetes, incluindo SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 e SCN1B, mas o quadro clínico nesses casos costuma ser um tanto atípico para a síndrome.

Populações afetadas

A síndrome de Dravet afeta aproximadamente 1 em 15.700 pessoas, ou 0,0064% da população. Aproximadamente 80-90% deles, ou 1: 20.900 pessoas, têm ambos uma mutação SCN1Ae o diagnóstico clínico de diabetes. É responsável por aproximadamente 0,17% de todas as epilepsias.

Distúrbios relacionados

Pacientes com síndrome de Dravet podem ser diagnosticados erroneamente com epilepsia atônica mioclônica, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclônica da infância, epilepsia genética com convulsões febris mais, convulsões febris atípicas e distúrbios mitocondriais.

Além disso, algumas crianças podem ser diagnosticadas com epilepsia focal. Por outro lado, em pacientes com epilepsia mioclônica atônica, epilepsia mioclônica da infância e associada PCDH19 a epilepsia pode ser diagnosticada erroneamente com a síndrome de Dravet.

Um estudo cuidadoso da história médica e da progressão característica da síndrome de Dravet é importante para o diagnóstico diferencial.

Vários genes, incluindo SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 e SCN1Bforam relatados em pacientes diabéticos que deram negativo para mutação SCN1A. No entanto, o quadro clínico na maioria desses casos não é típico de diabetes mellitus.

Diagnóstico

A síndrome de Dravet é um diagnóstico clínico. A apresentação é uma característica única e, de acordo com o consenso de neurocientistas norte-americanos com experiência em diabetes em 2017, inclui:

• O início típico é de 1 a 18 meses, na maioria das vezes <12 meses, com uma média de 5,2.
• Convulsões tônico-clônicas generalizadas ou hemiconvulsivas recorrentes costumam ser prolongadas, mas podem ter vida curta.
• Crises mioclônicas com início aos 2 anos de idade, acompanhadas por estado de fluxo, crises focais com comprometimento da consciência e crises de ausência atípicas.
• A hipertermia causa convulsões na maioria dos pacientes (devido a doenças, vacinas, banhos quentes, exercícios, etc.). Outros fatores podem incluir características visuais ou fotossensibilidade, ingestão de alimentos e movimentos intestinais.
• Desenvolvimento normal, exame neurológico, ressonância magnética e resultados de EEG normais ou não específicos no início.

Em crianças mais velhas e adultos:

• Convulsões persistentes que podem ou não continuar. O status epiléptico se torna menos comum com o tempo e pode não aparecer na idade adulta.
• A hipertermia como um ataque desencadeador pode diminuir com a idade do paciente.
• Exacerbação de convulsões usando canais de sódio.
• A deficiência intelectual se manifesta em 18-60 meses.
• Andar agachado, hipotensão, coordenação de movimentos prejudicada e destreza prejudicada.
• A ressonância magnética pode ser normal ou mostrar atrofia generalizada leve e / ou esclerose do hipocampo.
• O EEG pode mostrar desaceleração difusa de fundo com descargas interventriculares multifocais e / ou generalizadas.

Tratamentos padrão

Embora não haja cura para a síndrome de Dravet, existem tratamentos para reduzir as convulsões. Os medicamentos para convulsões de primeira linha incluem clobazam e ácido valpróico. Os tratamentos de segunda linha incluem diakomita, topiramato e dieta cetogênica. Os tratamentos de terceira linha incluem Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamida, Etossuximida e um estimulante do nervo vago.

Em 2018, o Epidiolex foi aprovado para o tratamento de convulsões associadas à síndrome de Dravet em pacientes com dois anos ou mais. É o primeiro FDA aprovado para o tratamento da síndrome de Dravet.

Também em 2018, o Diakomite foi aprovado para o tratamento de convulsões associadas à síndrome de Dravet em pacientes com dois anos de idade ou mais que também tomam clobazam. Diakomite é fabricado pela Biocodex.

Medicamentos que NÃO SEGUE uso para diabetes, incluem bloqueadores dos canais de sódio, como carbamazepina (tegretol), oxcarbazepina (trileptal), lamotrigina (lamictal), vigabatrina (sabril), rufinamida (banzel), fenitoína (dilantina), fosfenistina) cefosfenitina. Observação, que a fenitoína e a fosfenitoína devem ser evitadas como medicamentos diários, mas sua eficácia no tratamento de emergência do estado de mal epiléptico não é clara.

O estado de mal epiléptico é comum em pacientes com diabetes, e os cuidadores devem ser treinados em medicamentos caseiros para controlar convulsões de longo prazo. O diazepam retal e o midazolam bucal (oral) ou intranasal (nasal) são freqüentemente usados.

Previsão

Conforme as crianças com síndrome de Dravet envelhecem, suas funções cognitivas se estabilizam. O grau de retardo mental varia de leve a grave, mas a maioria dos adolescentes e adultos com síndrome de Dravet depende de seus cuidadores. As anormalidades da marcha parecem piorar durante a adolescência. As convulsões tendem a diminuir em número e duração com a idade. Pessoas com síndrome de Dravet têm maior risco de morte súbita do que a população em geral, mas esse risco ainda é baixo.