Síndrome de Alagille: o que é, causas, sintomas, tratamento

O que é a Síndrome de Alagille?

Síndrome de Alagille (também chamado displasia arteriohepática, Síndrome de Alagille-Watson) É uma doença genética rara que pode afetar vários sistemas de órgãos do corpo, incluindo fígado, coração, esqueleto, olhos e rins. Os sintomas específicos e a gravidade da síndrome de Alagille podem variar muito de pessoa para pessoa, mesmo dentro da mesma família. Algumas pessoas podem ter uma forma leve do distúrbio, enquanto outras podem ter uma forma mais grave da doença.

Os sintomas comuns que frequentemente se desenvolvem durante os primeiros três meses de vida incluem bloqueio da bile do fígado (colestase), amarelecimento da pele e das membranas mucosas (icterícia), baixo crescimento e ganho de peso e coceira intensa. Os sintomas adicionais incluem sopros cardíacos, defeitos cardíacos congênitos, problemas nas costas, espessamento do anel que geralmente reveste a córnea do olho (embriotoxão posterior) e características distintivas rostos.

A maioria das pessoas com síndrome de Alagille apresenta alterações (mutações) em uma cópia do gene JAG1. Uma pequena porcentagem (2 por cento) dos pacientes têm mutações genéticas NOTCH2. Essas mutações podem ser herdadas de maneira autossômica dominante, mas em cerca de metade dos casos, a mutação ocorre como uma nova mudança (“de novo”) em uma pessoa e não é herdada dos pais. Atualmente, a incidência estimada desta síndrome é de aproximadamente 1 / 30.000 - 1 / 45.000.

sinais e sintomas

Os sintomas e a gravidade da síndrome de Alagille podem variar muito de pessoa para pessoa, mesmo entre membros da mesma família. Algumas pessoas podem ter uma forma leve do distúrbio que pode passar praticamente despercebida; outras pessoas podem ter uma forma grave do distúrbio que pode causar complicações potencialmente fatais. É importante observar que os indivíduos afetados podem não apresentar todos os sintomas descritos a seguir.

A síndrome pode estar associada a distúrbios do fígado, coração, olhos, esqueleto, rins e outros sistemas de órgãos do corpo. A principal característica Síndrome de Alagille é doença hepática, que geralmente aparece durante os primeiros três meses de vida. No entanto, as pessoas com lesão hepática leve só podem ser diagnosticadas em uma idade mais avançada. A doença hepática na síndrome, se presente, pode variar em gravidade de icterícia ou colestase leve a doença hepática progressiva grave que pode potencialmente levar a insuficiência hepática.

Cerca de 90 por cento das pessoas com síndrome de Alagille têm um número reduzido de dutos biliares no fígado (insuficiência dos dutos biliares). Os dutos biliares são pequenas estruturas tubulares que transportam a bile do fígado para o intestino delgado. A produção de bile é uma das funções do fígado. A bile é um líquido que contém água, alguns minerais que carregam uma carga elétrica (eletrólitos) e outros materiais, incluindo sais biliares, fosfolipídios, colesterol e um pigmento amarelo-alaranjado (bilirrubina), que é um subproduto da degradação natural da hemoglobina nos glóbulos vermelhos células. O fluxo da bile executa duas tarefas importantes no corpo: ajuda na digestão e absorção de gorduras alimentares, vitaminas e outros nutrientes e ajuda a eliminar o excesso de colesterol, bilirrubina, resíduos e toxinas do corpo. Conseqüentemente, o problema da secreção de bile freqüentemente leva à má absorção de nutrientes vitais e ao acúmulo de materiais tóxicos no corpo.

Devido ao número reduzido de dutos biliares, as pessoas com a doença podem desenvolver icterícia e colestase, geralmente nos primeiros quatro meses de vida. A colestase é um fluxo reduzido ou obstruído da bile do fígado. A colestase pode causar amarelecimento da pele ou do branco dos olhos (icterícia), coceira que pode ser intensa, fezes claras, urina escura, inchaços de gordura (xantomas) diretamente sob a superfície da pele e aumento anormal do fígado (hepatomegalia) e / ou baço aumentado (esplenomegalia). Como o corpo não consegue absorver adequadamente as gorduras e vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E e K), as crianças afetadas também podem apresentar déficits de crescimento e incapacidade de se desenvolver. A absorção prejudicada de nutrientes vitais também pode levar a raquitismo, - uma condição caracterizada por amolecimento, enfraquecimento dos ossos (deficiência de vitamina D), problemas de visão (deficiência de vitamina A), má coordenação e atrasos no desenvolvimento (deficiência de vitamina E) e problemas de coagulação do sangue (deficiência de vitamina K).

Em cerca de 15 por cento dos pacientes, a doença hepática progressiva leva a cicatrizes no fígado (cirrose) e insuficiência hepática. É impossível determinar quais crianças estão em risco de doença hepática progressiva grave com síndrome de Alagille.

Muitas pessoas com síndrome de Alagille têm Problemas cardíacosque podem variar de sopros cardíacos benignos a defeitos estruturais graves. Murmur no coração É um som adicional ouvido durante um batimento cardíaco. Sopros cardíacos em crianças com o distúrbio geralmente são causados ​​pelo estreitamento dos vasos sanguíneos nos pulmões (estenose da artéria pulmonar). A doença cardíaca mais comum é a estenose pulmonar periférica, na qual alguns dos vasos sanguíneos que transportam sangue para os pulmões (artérias pulmonares) são estreitados (estenose). Algumas crianças com síndrome de Alagille podem ter defeitos cardíacos complexos, o mais comum dos quais é a tétrade de Fallot. A tetralogia de Fallot é uma forma rara de cianose doenças cardíacas. Cianose É uma descoloração azulada-azulada anormal da pele e das membranas mucosas que ocorre devido aos baixos níveis de oxigênio circulante no sangue.

A tetralogia de Fallot consiste em uma combinação de vários defeitos cardíacos:defeito do Septo ventricularimpedindo o fluxo de sangue do ventrículo direito para os pulmões devido ao estreitamento anormal da abertura entre a artéria pulmonar e o ventrículo direito do coração (estenose pulmonar), uma aorta deslocada que faz com que o sangue flua para a aorta dos ventrículos direito e esquerdo e um aumento anormal do direito ventrículo.

Defeitos cardíacos adicionaisque podem ocorrer com a síndrome de Alagilles incluem defeitos do septo ventricular, defeitos do septo atrial, persistência do canal arterial e coarctação da aorta. Alguns estudos mostraram que, em casos raros, existe uma associação com Síndrome de Wolff-Parkinson-White, uma condição caracterizada por distúrbios elétricos no coração.

Algumas pessoas com o transtorno podem ter anormalidades oculares, especialmente a embriotoxona posterior, uma condição caracterizada por um espessamento do anel que geralmente reveste a córnea do olho. A córnea é uma membrana fina e transparente que cobre o globo ocular. Na maioria dos casos, a embriotoxona posterior é uma anormalidade benigna que ajuda principalmente faça um diagnóstico clínico e a visão geralmente não muda, embora possa haver uma ligeira diminuição na clareza visão. Menos comumente, pode haver outras anomalias ocularescomo a anomalia de Axenfeld, uma condição na qual os filamentos da íris estão anormalmente presos à córnea, ou degeneração retiniana progressiva (retinopatia pigmentosa). A retina são as camadas finas de células nervosas que revestem a superfície interna da parte posterior dos olhos, sentir a luz e convertê-la em sinais nervosos, que são então transmitidos ao cérebro por meio do sistema visual nervo.

Pessoas com síndrome de Alagille geralmente têm características faciais distintasincluindo olhos de implantação profunda e ampla (hipertelorismo), queixo pontudo, testa larga e olhos de implantação baixa. Em pessoas mais velhas e adultos, o queixo pode parecer maior e mais proeminente (prognóstico).

Algumas pessoas com o transtorno podem ter anormalidades esqueléticasincluindo uma vértebra em borboleta, uma condição na qual certos ossos da coluna têm formato irregular. Essa condição é freqüentemente observada em radiografias, mas geralmente a patologia não causa sintomas ou problemas.

Além disso, as pessoas com o transtorno podem apresentar sintomas adicionais, incluindo:

• anormalidades renais;
• insuficiência pancreática;
• anormalidades vasculares;
• atrasos leves no desenvolvimento e comprometimento cognitivo.

Anormalidades renais pode ser mais comum em pessoas com síndrome de Alagille, causado por uma mutação em um gene NOTCH2 e incluem rins anormalmente pequenos, a presença cistos renais e função renal diminuída ou prejudicada. Pâncreas É um pequeno órgão localizado atrás do estômago que secreta enzimas que entram no intestino e ajudam na digestão. O pâncreas também secreta outros hormônios, como insulinao que ajuda a quebrar o açúcar. Insuficiência pancreática Isso ocorre quando o pâncreas não consegue produzir ou transportar enzimas suficientes para os intestinos para ajudar na quebra e absorção de alimentos e nutrientes.

Pessoas com síndrome de Alagilles também podem desenvolver anormalidades de certos vasos sanguíneos (anormalidades vasculares), incluindo aquelas no cérebro, fígado, pulmões, coração e rins. Anormalidades vasculares no cérebro podem levar ao sangramento dentro do cérebro (sangramento intracraniano) e derrame. Algumas pessoas com o transtorno desenvolvem uma condição conhecida como síndrome de Moyamoya. A síndrome de Moyamoya é uma doença progressiva caracterizada por estreitamento (estenose) e / ou fechamento (oclusão) dentro do crânio da artéria carótida, a principal artéria que transporta sangue para o cérebro. O sangramento intracraniano e outras anormalidades vasculares são complicações potencialmente fatais e são responsáveis ​​por uma porcentagem significativa de mortalidade e morbidade na síndrome de Alagille.

Causas

A síndrome de Alagille é causada por mutações em um dos dois genes - JAG1 ou NOTCH2. Mutações genéticas JAG1 foram identificados em mais de 88 por cento dos casos. Mutações genéticas NOTCH2 representam menos de 1 por cento dos casos. Essas mutações são herdadas de maneira autossômica dominante. Em alguns casos, as mutações ocorrem aleatoriamente devido a uma mudança genética espontânea (ou seja, uma nova mutação).

Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma cópia de um gene mutado é necessária para que o distúrbio ocorra. Um gene com mutação pode ser herdado de um dos pais ou ser o resultado de uma nova mutação (alteração do gene) na pessoa afetada. O risco de passar um gene com mutação de um dos pais para a prole a cada gravidez é de 50 por cento. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A síndrome de Alagille afeta homens e mulheres em números iguais. A incidência estimada da síndrome é de cerca de 1 em 30.000–45.000 pessoas na população em geral. Em alguns casos, a doença pode ser diagnosticada ou diagnosticada incorretamente, tornando difícil determinar a verdadeira frequência da síndrome na população em geral.

Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Alagilles é baseado na identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente, uma avaliação clínica completa e vários testes especializados. Como os sintomas da síndrome de Alagilles variam muito, o diagnóstico pode ser difícil. A remoção cirúrgica e o exame microscópico do tecido hepático (biópsia do fígado) podem revelar uma deficiência nos ductos biliares. Embora a deficiência do ducto biliar seja considerada uma característica fundamental da doença, esse sintoma nem sempre está presente em crianças com o transtorno.

Um médico pode suspeitar de uma síndrome se uma pessoa tiver três dos cinco sinais clínicos a seguir, além de insuficiência biliar dutos: sintomas de doença hepática ou colestase, defeito cardíaco, anormalidade esquelética, anormalidade ocular (oftalmologia) e / ou características distintivas rostos.

Além de uma biópsia do fígado, os médicos podem fazer outros testes para ajudar a diagnosticar o distúrbio. Esses testes podem incluir exames de sangue para determinar a função hepática e para detectar deficiências em vitaminas solúveis em gordura, exames oftalmológicos, Raio-X da coluna para detectar alterações características, ultrassom dos órgãos do sistema hepatobiliar (por exemplo, fígado, pâncreas glândulas, vesícula biliar e baço) para detectar anormalidades ou descartar outras condições e examinar a estrutura e função do coração para detectar anormalidades cardíacas potenciais.

O diagnóstico da síndrome de Alagilles pode ser confirmado em muitos casos por testes genéticos moleculares, que mostram a presença de uma mutação genética JAG1 ou NOTCH2. No entanto, em algumas pessoas com o distúrbio, o teste genético pode não detectar a mutação. JAG1 ou NOTCH2.

Tratamentos padrão

O tratamento para a síndrome de Alagille se concentra nos sintomas específicos que cada pessoa experimenta. O tratamento pode exigir esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, gastroenterologistas, cardiologistas, oftalmologistas e outros profissionais de saúde podem precisar planejar de forma sistemática e abrangente os cuidados de uma criança. Pessoas com síndrome de Alagilles devem fazer um ecocardiograma básico (ultrassom do coração) para serem rastreados para sujeito de envolvimento cardíaco, ultrassonografia abdominal para exame de anormalidades hepáticas e renais e exame olho. Além disso, se nenhum dado de sintoma específico foi obtido anteriormente, a triagem dos vasos sanguíneos cranianos é recomendada. para crianças com idade suficiente para se sentar para exame sem a necessidade de anestesia ou sedação drogas.

O tratamento adicional com vitaminas e nutrientes é necessário para pessoas com má absorção. Esse tratamento pode incluir a restauração das vitaminas A, D, E e K. As crianças pequenas podem receber uma fórmula de triglicérides de cadeia média, pois essa forma de gordura é melhor absorvida por pessoas com síndrome de Alagilles que têm colestase. Algumas crianças doentes podem precisar de comida através de um tubo que vai do nariz ao estômago (tubo nasogástrico) ou através de um tubo colocado diretamente no estômago através de uma pequena incisão na parede abdominal e estômago (gastrostomia um tubo).

O tratamento específico pode ser indicado para pessoas com doença hepática colestática. O medicamento ácido ursodeoxicólico é usado para melhorar o fluxo da bile, o que pode levar à diminuição de alguns sintomas, como coceira ou acúmulo de colesterol (xanthom). No entanto, o prurido relacionado à doença costuma ser resistente à terapia. Medicamentos adicionais que têm sido usados ​​para tratar a coceira incluem anti-histamínicos, rifampicina, colestiramina e naltrexona. Também é recomendável manter a pele hidratada com hidratantes. A colestiramina também pode ser indicada para indivíduos com colesterol alto ou xantomas.

Alguns bebês e crianças afetados com síndrome de Alagille que não respondem aos medicamentos e às terapias dietéticas podem ser tratados com cirurgia. Um procedimento cirúrgico é usado para interromper ou rejeitar a recirculação dos ácidos biliares entre o fígado e o trato gastrointestinal. Esta terapia demonstrou que, em algumas crianças, pode melhorar alguns sintomas, como a redução da coceira ou a formação de xantoma.

Em casos graves da doença (ou seja, nos casos em que a cirrose ou insuficiência hepática progrediu ou em que outros tratamentos não tiveram sucesso), um transplante (transplante) pode ser necessário fígado.

Complicações adicionais que podem estar associadas à síndrome de Alagilles, incluindo anormalidades do coração, vasos sanguíneos e rins, são tratadas da maneira usual. Em alguns casos, sua terapia pode incluir cirurgia.