Adrenoleucodistrofia: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é adrenoleucodistrofia?

Adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença genética rara que afeta a substância branca do sistema nervoso e do córtex adrenal.

A matéria branca é composta de fibras nervosas chamadas axônios, que transportam impulsos nervosos de uma célula para outra. Essas fibras nervosas são cobertas por mielina, uma camada isolante ou bainha que protege as fibras nervosas. A mielina é composta de proteínas e gorduras e dá à substância branca uma cor branca. Sem a mielina, os sinais entre as células nervosas não podem ser transmitidos adequadamente, resultando em sintomas neurológicos.

O córtex adrenal é a camada mais externa das células adrenais. Glândulas adrenais estão localizados acima dos rins e produzem hormônios que são vitais para a saúde e o desenvolvimento adequados, incluindo o cortisol e os hormônios sexuais.

Muitos com problemas adrenais experimentam graves problemas neurológicos durante a infância ou na idade adulta, com vários tipos de deficiências. Algumas pessoas afetadas também têm insuficiência adrenal, o que significa que uma quantidade reduzida de certos hormônios, como adrenalina e cortisol, é produzida, o que leva a anormalidades na pressão arterial, frequência cardíaca, desenvolvimento sexual e reprodutivo funções.

A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença recessiva ligada ao X que é causada por variações (mutações) em um gene ABCD1. Por ser uma doença ligada ao X, os homens desenvolvem complicações mais sérias do que as mulheres, enquanto algumas mulheres não apresentam sintomas. A adrenoleucodistrofia ligada ao X pode ser classificada em diferentes tipos, dependendo dos sintomas e da idade de início.

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas podem variar muito, mesmo entre membros da mesma família. Algumas pessoas desenvolvem complicações graves durante a primeira infância ou infância, enquanto outras desenvolvem sintomas na idade adulta. Algumas pessoas não desenvolvem sintomas até a idade adulta. A progressão da doença também pode variar. Existem diferentes formas de adrenoleucodistrofia.

- ALD cerebral infantil.

Em 35% dos meninos afetados, os sintomas neurológicos se desenvolvem entre as idades de três e dez anos. Quase nunca acontece entre as idades de dois anos e meio a três anos. Os meninos afetados se desenvolverão normalmente e, então, começarão a apresentar uma perda (regressão) das habilidades adquiridas anteriormente. Antes da perda de habilidades, os meninos afetados podem ter problemas comportamentais, incluindo transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), bem como dificuldades de aprendizagem. Os meninos com adrenoleucodistrofia geralmente desenvolvem deficiência cognitiva, o que significa que podem ter deficiências mentais e ter dificuldade para obter informações e conhecimento. Isso significa que as crianças doentes podem ter um declínio no desempenho escolar. Eles têm dificuldade de compreensão da fala, dificuldade de leitura ou compreensão de palavras escritas, dificuldade de percepção espacial e apresentam comprometimento nas habilidades de escrita.

Posteriormente, eles desenvolvem sintomas adicionais, incluindo:

• diminuição da clareza da visão (diminuição da acuidade visual);
• Perda de audição;
• Dificuldade para caminhar e, em última instância, fraqueza e rigidez dos membros;
• convulsões ou epilepsia.

Eventualmente, as crianças afetadas perdem a maior parte de suas funções neurológicas e tornam-se completamente incapacitadas devido à cegueira, surdez e incapacidade de se mover à vontade. A doença irá progredir ainda mais, levando a um estado vegetativo e morte, geralmente dentro de 2 a 3 anos após o início dos sintomas neurológicos.

- Doença de Addison.

Em homens afetados doença de Addison, pode ser também insuficiência adrenal. Glândulas adrenais estão localizados acima dos rins e produzem dois hormônios chamados cortisol e aldosterona. Outros hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais ajudam a regular o equilíbrio de fluidos e eletrólitos no corpo. Quando as glândulas adrenais são incapazes de produzir esses hormônios, o termo insuficiência adrenal primária é usado. Os sintomas podem incluir:

• fadiga;
• perda de peso não intencional;
• náusea;
• vômito;
• problemas gastrointestinais;
• fraqueza;
• dores de cabeça matinais;
• pressão arterial baixa (hipotensão)
• Baixo teor de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Esses sintomas geralmente indicam a doença de Addison. Muitas pessoas ficam bronzeadas na pele, inclusive em áreas não expostas à luz solar (hiperpigmentação da pele).

- Adrenomieloneuropatia (AMN).

A adrenomieloneuropatia é uma forma específica de adrenoleucodistrofia que ocorre em homens entre as idades de 20 e meia-idade. Em última análise, a doença afeta quase todos os homens que não a tiveram na infância. Os sintomas iniciais geralmente são rigidez progressiva e fraqueza nas pernas (paraparesia espástica). Os homens afetados podem ter dificuldade para andar ou andar de forma anormal (marcha anormal). Dormência e dor com polineuropatia também são sintomas comuns. PolineuropatiaÉ um termo geral para degeneração nervosa periférica, ou seja, nervos fora do cérebro e da medula espinhal (ou seja, o sistema nervoso central).

Homens doentes também têm disfunção erétil e problemas com o controle do intestino e da bexiga devido à disfunção do esfíncter. Os esfíncteres são músculos que controlam o estreitamento ou alargamento de certas passagens do corpo. Os esfíncteres urinários são dois músculos que controlam a passagem da urina da bexiga através de um minúsculo tubo que leva a urina para fora do corpo (uretra). O controle insuficiente do esfíncter do trato urinário leva à disfunção do trato urinário. Além disso, muitos homens também desenvolvem calvície prematura e queda de cabelo.

- ALD cerebral adulto.

Pelo menos 20 por cento de todos os homens afetados experimentam declínio cognitivo semelhante ao observado em meninos com ALD cerebral infantil. Os pacientes desenvolvem sintomas neurológicos progressivos semelhantes a ALD cerebral infantil, e eles geralmente levam a graves danos neurológicos e, finalmente, a um estado vegetativo ou de morte.

- ALD em mulheres.

Mulheres que são portadoras (ver. Causas (seção abaixo) adrenoleucodistrofias freqüentemente desenvolvem adrenomielenuropatia na idade adulta, embora os sintomas sejam menos graves do que nos homens.

Aproximadamente 20% das mulheres com ALD desenvolvem sintomas antes dos 40 anos. Aos 60 anos, esse percentual chega a cerca de 90%. A insuficiência adrenal e os danos cerebrais nas mulheres são raros, mas podem ocorrer.

Causas

A adrenoleucodistrofia é causada por uma variação (mutação) em um gene ABCD1. Os genes fornecem instruções para a produção de proteínas essenciais para muitas funções corporais. Quando ocorre uma mutação genética, o produto da proteína pode ser defeituoso, ineficaz, ausente ou superproduzido. Dependendo das funções de uma determinada proteína, ela pode afetar muitos sistemas orgânicos do corpo, incluindo o cérebro.

ABCD1 o gene contém instruções para fazer uma proteína chamada proteína adrenoleucodistrofia ligada ao X, ou ALDP. É uma proteína transportadora; ajuda a transportar moléculas de gordura chamadas de ácidos graxos de cadeia muito longa para estruturas chamadas peroxissomos. Os peroxissomos são pequenas estruturas ou bolsas ligadas à membrana no fluido gelatinoso (citoplasma) das células que desempenham um papel vital em muitos processos bioquímicos do corpo. Os ácidos graxos de cadeia muito longa são então decompostos (metabolizados). Uma vez que esta é uma escassez ALDP, o transporte e, em última instância, a quebra de ácidos graxos de cadeia muito longa é interrompida e, portanto, essas moléculas de gordura se acumulam nos tecidos do corpo. As duas áreas específicas afetadas são a mielina das células nervosas e o córtex adrenal. Originalmente, pensava-se que essas moléculas de gordura eram diretamente tóxicas para o tecido cerebral.

No córtex adrenal, o acúmulo anormal de ácidos graxos de cadeia muito longa está associado à morte de células produtoras de hormônios, embora o mecanismo exato ainda não seja conhecido. Também é possível que o dano ao córtex adrenal seja o resultado de uma resposta imune anormal ao armazenamento de gordura.

Os distúrbios genéticos ligados ao X são causados ​​por um gene anormal no cromossomo X. As mulheres têm dois cromossomos X, mas um dos cromossomos X está desligado e todos os genes desse cromossomo são inativados. Mulheres com um gene de doença em um de seus cromossomos X são portadoras da doença. Portadoras do sexo feminino geralmente não apresentam sintomas da doença, uma vez que o cromossomo X com o gene anormal geralmente está "desligado". Um homem tem um cromossomo X e, se herdar o cromossomo X que contém o gene da doença, desenvolverá a doença. Homens com distúrbios ligados ao X passam o gene da doença para todas as suas filhas, que serão portadoras se o outro cromossomo X de sua mãe for normal. Um homem não pode passar um gene ligado ao X para seus filhos, pois os homens sempre passam seu cromossomo Y em vez de seu cromossomo X para a prole masculina. Mulheres que são portadoras do transtorno ligado ao X têm um risco de 25% de ter uma filha portadora como ela em cada gravidez, 25% chance de ter uma filha não portadora, 25% de chance de ter um filho afetado pela doença e 25% de chance de ter filho saudável.

Em algumas mulheres, conhecidas como heterozigotas, que herdam uma cópia do gene da doença ALD, sinais de doença no cromossomo X nem sempre podem ser mascarados por um gene normal em outro Cromossomo X. Como resultado, essas mulheres podem apresentar sintomas associados à adrenoleucodistrofia.

Populações afetadas

A prevalência de ALD varia de 1 em 10.000 a 1 em 17.000 na população em geral. A prevalência refere-se ao número de pessoas na população em geral que apresentam o transtorno em um determinado momento. Transtornos raros, como ALD, costumam ser mal diagnosticados ou diagnosticados, tornando difícil determinar a verdadeira frequência do transtorno na população em geral. A doença ocorre em todo o mundo em todos os grupos étnicos.

Distúrbios sintomáticos

Os sintomas das seguintes condições podem ser semelhantes aos da ALD. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial. Os diagnósticos diferenciais específicos dependem da forma específica de ALD.

A adrenoleucodistrofia cerebral infantil deve ser diferenciada de outras formas de leucodistrofia, como Doença de krabbe ou leucodistrofia metacromática, Doença de Lyme, esclerose múltipla, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e vários tumores cerebrais. Adrenomieloneuropatia deve ser diferenciada de esclerose múltipla, paraplegia espástica hereditária, esclerose lateral amiotrófica e tumores da medula espinhal.

Diagnóstico de adrenoleucodistrofia

O diagnóstico de ALD é baseado na identificação de sintomas característicos, uma história detalhada do paciente e sua família, avaliação clínica cuidadosa e vários testes especializados.

Alguns bebês são diagnosticados com uma triagem neonatal em massa (triagem neonatal). A triagem neonatal é um tipo especial de teste de triagem que os recém-nascidos fazem para descobrir se têm certas condições médicas. Este rastreio é feito principalmente através do exame de manchas de sangue seco. Como a triagem neonatal é um teste de triagem, um resultado positivo não significa que o bebê definitivamente tem a doença. Freqüentemente, um segundo teste é necessário para confirmar o diagnóstico. Se os resultados da triagem neonatal forem positivos, um teste genético pode ser solicitado para verificar uma alteração específica (mutação) no gene que causa a ALD.

- Testes e exames clínicos.

O teste diagnóstico inicial é geralmente um exame de sangue para medir os níveis plasmáticos de ácidos graxos de cadeia muito longa. Se esses níveis forem acentuadamente altos, ou se a proporção dessas moléculas de gordura no sangue for anormal, os médicos podem solicitar um teste genético para confirmar o diagnóstico. Algumas mulheres que são portadoras de ALD podem ter níveis normais de ácidos graxos de cadeia longa no sangue. Mulheres com suspeita de ter a doença podem precisar de teste genético para descartar definitivamente o diagnóstico.

O teste genético molecular pode confirmar o diagnóstico. O teste genético molecular pode detectar mutações no gene ABCD1, que são conhecidas por causa adrenoleucodistrofia, mas está disponível apenas como um serviço de diagnóstico em laboratórios.

Os médicos também verificarão a função adrenal com um teste chamado teste de estimulação com ACTH. ACTH significa hormônio adrenocorticotrópico e é produzido pela glândula pituitária. Um aumento na concentração de ACTH leva a um aumento na produção de hormônios adrenais. Em particular, deve haver um aumento nos níveis de cortisol plasmático.

Para avaliar como ALD afetou o cérebro, uma técnica de imagem especial chamada imagem de ressonância magnética (MRI) pode ser recomendada. A ressonância magnética usa um campo magnético e ondas de rádio para produzir imagens em corte transversal de órgãos e tecidos selecionados do corpo, incluindo o cérebro. Isso permite que os médicos vejam se o cérebro foi danificado, incluindo a perda de mielina na substância branca do cérebro.

Tratamentos padrão

O tratamento da adrenoleucodistrofia pode exigir esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Pediatras, terapeutas, médicos especializados no diagnóstico e tratamento de doenças do cérebro e do sistema nervoso (neurologistas pediátricos), neurologistas adultos, médicos especializados no diagnóstico e tratamento de doenças do aparelho urinário (urologistas), médicos especializados no diagnóstico e tratamento distúrbios do sistema endócrino (endocrinologistas), psiquiatras, fisioterapeutas e outros profissionais de saúde podem precisar de forma sistemática e abrangente planejamento do tratamento.

O aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias. O apoio psicossocial também é importante para toda a família.

Meninos assintomáticos devem ser monitorados de perto quanto a sinais de doença cerebral. Este grupo geralmente consiste em meninos identificados por meio de triagem neonatal ou meninos que foram diagnosticados precocemente devido a um membro da família previamente afetado. Tratamentos como o transplante de células-tronco hematopoiéticas só devem ser considerados em meninos com anormalidades anormais de ressonância magnética que ainda não apresentam sintomas neurológicos.

Pessoas com insuficiência adrenal precisam de terapia de reposição corticosteróides. Doenças da medula espinhal, complicações do trato urinário e polineuropatia são geralmente tratados de acordo com as diretrizes usuais ou padrão.

Após o diagnóstico inicial em bebês ou crianças, uma avaliação do desenvolvimento do sistema nervoso pode ser feita, e meninos afetados precisam de exames regulares de ressonância magnética para monitorar doença. É importante detectar as alterações cerebrais de ressonância magnética o mais cedo possível, pois as pessoas com alterações iniciais de ressonância magnética antes que os sintomas neurológicos se desenvolvam têm melhores resultados com a terapia. Devem ser feitas reavaliações e ajustes periódicos dos serviços para todas as crianças e adultos. Serviços médicos, sociais e / ou profissionais adicionais podem ser necessários, incluindo programas de treinamento especializado.

Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (alo-TCTH) para o tratamento de algumas pessoas, especialmente meninos ou adolescentes com sinais de danos ao sistema nervoso central, que estão em um estágio inicial da doença e não apresentam sintomas neurológicos, em é atualmente o padrão de atendimento e um método eficaz existente para interromper a progressão da doença neurológica sintomas durante a infância.

As células-tronco hematopoéticas são células especiais encontradas na medula óssea que crescem ou amadurecem em diferentes tipos de células. Com o alo-TCTH, as pessoas recebem células-tronco hematopoéticas de uma pessoa saudável chamada de doador. Uma série de estudos nas últimas duas décadas mostrou que o TCTH interrompe progressão da doença neurológica com adrenoleucodistrofia, embora não melhore adrenal falha. O TCTH é um procedimento médico sério com riscos significativos. Uma vez que o TCTH alogênico só é eficaz nos estágios iniciais da doença, é apropriado que a triagem neonatal seja estendida para todas as condições e que todos os meninos com diagnóstico de ALD têm ressonância magnética do cérebro e acompanhamento regular neurologista.

Prognóstico de adrenoleucodistrofia

A perspectiva de longo prazo (prognóstico) para pacientes afetados pela adrenoleucodistrofia ligada ao X depende do tipo específico de doença de que cada um deles sofre. A forma cerebral da doença em crianças é progressiva. Os meninos com essa forma da doença geralmente morrem poucos anos após o início dos sintomas. Outras formas de adrenoleucodistrofia são menos graves. A doença nessas pessoas pode progredir lentamente ou não afetar a expectativa de vida da pessoa.