Doença Refsum: o que é, sintomas, causas, tratamento, prognóstico

O que é a doença Refsum?

Doença de Refsum É um distúrbio metabólico caracterizado pelo acúmulo de gorduras (lipídios) chamadas de ácido fitânico no plasma sanguíneo e nos tecidos. Pessoas com doença de Refsum geralmente são saudáveis ​​ao nascer, mas os sintomas começam a se desenvolver entre as idades de 10 e 20 anos, começando com a perda visão noturna (retinite pigmentosa) e, em última análise, incluindo fraqueza nos braços e pernas ou instabilidade (ataxia cerebelar). Outros sintomas comuns que ocorrem ao longo dos anos incluem a perda do olfato (anosmia), pele áspera e escamosa (ictiose) e surdez.

O tratamento para a doença de Refsum é baseado na limitação do consumo de alimentos ricos em ácido fitânico. Nossos corpos não podem produzir ácido fitânico; em vez disso, é encontrado em alimentos como laticínios, carne bovina, cordeiro e alguns frutos do mar. A doença Refsum é causada por uma mudança (mutação) em um gene que cria uma enzima responsável pela degradação do ácido fitânico, um certo tipo de ácido graxo que é produzido pela fermentação bacteriana de plantas verdes, ou algas. A falta de função enzimática (fitanoil-CoA hidroxilase) leva ao acúmulo de ácido fitânico no plasma sanguíneo e nos tecidos. A doença é transmitida de forma autossômica recessiva.

A doença Refsum é um membro de uma família de doenças genéticas conhecidas como leucodistrofias, que ocorrem devido a erros no metabolismo lipídico. Este erro, afetando um processo, impede a bainha de mielina, uma camada isolante composta por as gorduras e proteínas que circundam nossas células nervosas, incluindo as células dos olhos, crescem ou funcionam adequadamente caminho.

A doença Refsum é algumas vezes referida como doença Refsum do adulto ou doença Refsum clássica. Foi descrito pela primeira vez pelo Dr. Sigwald Refsum em 1946. Essa condição difere da forma infantil (infância) da doença de Refsum, que tem uma causa diferente e pertence a um grupo de doenças chamadas distúrbios do espectro da síndrome de Zelweger (ver abaixo). Distúrbios relacionados abaixo) causados ​​por defeitos de montagem em subcomponentes celulares chamados peroxissomos.

sinais e sintomas

Ao nascer, as pessoas com a doença de Refsum geralmente parecem normais, embora possam ter ossos mais curtos nos braços e nas pernas. Foto). Entre as idades de 10 e 20 anos, as pessoas podem sentir os primeiros sintomas, que costumam estar associados à perda de visão noturna (retinite pigmentosa). Algumas pessoas podem não apresentar sintomas até os 50 anos. A retinite pigmentosa ocorre quando as células sensíveis à luz na retina, a camada posterior do olho, se rompem gradualmente. A perda inicial de visão noturna geralmente ocorre durante a infância, e a progressão para perda de visão periférica e cegueira completa pode ocorrer ao longo dos anos.

Pessoas com doença de Refsum geralmente apresentam retinite pigmentosa e uma combinação de outros sintomas. Outros possíveis problemas oculares incluem pupilas anormalmente pequenas, movimento rápido involuntário dos olhos (nistagmo) e olhos turvos, que podem fazer com que as pessoas vejam halos em forma de estrela ao redor de objetos brilhantes (catarata). As pessoas podem perder o olfato e o paladar (anosmia), e depois de muitos anos, a surdez aparecerá.

As pessoas afetadas também podem sentir dormência, fraqueza, formigamento ou perda de reflexos nos braços e pernas (polineuropatia periférica) associada a marcha instável (ataxia cerebelar), conforme sua condição a saúde se deteriora. Além disso, as pessoas com a doença podem apresentar manchas cutâneas ásperas e escamosas (ictiose) e fraqueza geral por todo o corpo. Pode ocorrer encurtamento dos ossos dos braços e pernas e formação anormal da placa de crescimento que afeta os joelhos, ombros e cotovelos (displasia esquelética). Embora seja raro, se os níveis de ácido fitânico se tornarem muito elevados em pessoas com doença de Refsum, podem ocorrer arritmias (batimento cardíaco irregular), que podem ser fatais.

O tipo e o número de sintomas presentes em pessoas com a doença de Refsum variam muito de pessoa para pessoa, e a gravidade depende do nível de ácido fitânico no corpo. Se uma pessoa tem mais ácido fitânico acumulado, espera-se que ela tenha sintomas mais graves. O número e a gravidade dos sintomas também podem aumentar com a idade.

Causas

A maioria dos casos (90%) da doença Refsum é o resultado de uma mudança (mutação) no gene PHYH. A maioria dos casos restantes é resultado de uma mutação no gene PEX7, que transporta PHYH para o compartimento peroxissomo da célula. Mutações genéticas PHYH e PEX7 causam a interrupção do funcionamento dos peroxissomos, que são estruturas que permitem a degradação dos ácidos graxos, incluindo o ácido fitânico. Em particular, PHYH codifica a enzima fitanoil-CoA hidroxilase, que é usada no peroxissoma para quebrar o ácido fitânico. O ácido fitânico vem dos alimentos e é formado pela fermentação bacteriana de plantas verdes ou algas. É comumente encontrado em laticínios, carne bovina, cordeiro e outros alimentos de ruminantes, bem como em alguns frutos do mar. O mau funcionamento do peroxissomo e de suas enzimas associadas significa que o ácido fitânico não pode ser decomposto e acumulado na célula. Atualmente não está claro como o acúmulo de ácido fitânico é tóxico e afeta a visão, ou como causa outros sinais de doença.

A doença Refsum é uma doença genética autossômica recessiva. Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda um gene que não funciona de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene ativo e um gene não ativo para uma doença, ela será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de dois pais portadores transmitirem um gene que não funciona e, portanto, terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho portador, como um pai, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes ativos de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A doença Refsum ocorre em cerca de 1 em 1.000.000 de pessoas. Homens e mulheres sofrem igualmente.

Distúrbios relacionados

Os níveis de ácido fitânico também podem ser elevados em outras condições.

• Distúrbios do espectro da síndrome de Zelweger É um grupo de doenças multissistêmicas genéticas raras que já foram consideradas doenças distintas. Esses distúrbios são agora classificados como diferentes manifestações (variantes) do mesmo processo de doença devido à sua base bioquímica comum. Coletivamente, eles formam um espectro ou continuum de doenças. A forma mais grave desses distúrbios era anteriormente chamada de síndrome de Zelweger, a forma intermediária era chamada de neonatal adrenoleucodistrofia, e as formas mais leves foram chamadas de doença infantil refsum ou síndrome de Heimler, dependendo de quadro clínico. Os distúrbios do espectro da síndrome de Zelweger afetam a maioria dos órgãos do corpo. Déficits neurológicos, perda de tônus ​​muscular (hipotensão), perda de audição, problemas de visão, disfunção hepática e anormalidades renais são comuns. O distúrbio geralmente leva a complicações graves e com risco de vida na primeira infância. Algumas pessoas com formas mais brandas sobrevivem até a idade adulta. A doença é herdada de forma autossômica recessiva.
• Outro defeitos na via de decomposição do ácido fitânicoprovavelmente compartilham semelhanças com a doença Refsum. Foram descritos defeitos em enzimas, como alfa-metilacil-coenzima A racemase (AMACR) que estão associados com sintomas que afetam os nervos longos (formigamento, dormência), mas menos frequentemente com doença grave olho. AMACR também afeta os processos associados a certos ácidos biliares específicos.
• Síndrome PHARC. Uma doença muito rara com início precoce chamada polineuropatia (dormência, formigamento) com perda auditiva, ataxia, retinite pigmentosa e catarata (eng. Polineuropatia-perda auditiva-ataxia-retinite pigmentosa-catarata, abbr. síndrome PHARC), tem muitas características clínicas em comum com a doença Refsum, mas é causada por um defeito em outra enzima chamada domínio abidrolase contendo 12-lisofosfolipase (ABHD12), que está envolvido na degradação de canabinóides.

Diagnóstico

A doença Refsum pode ser diagnosticada pela detecção de níveis elevados de ácido fitânico em uma amostra de sangue. A próxima análise é o nível de ácido perstático, que geralmente é baixo. Este diagnóstico inicial deve então ser confirmado por testes genéticos moleculares para mutações em Genes PHYH, ou PEX7, ou um ensaio enzimático em uma biópsia de pele para determinar se há atividade enzimática anormal na via da hidroxilase do fitanoil-CoA.

Tratamentos padrão

O tratamento da doença Refsum requer a minimização do consumo de carne bovina, cordeiro, alguns frutos do mar e laticínios quando manter a ingestão de carboidratos, o que ajuda a evitar que o ácido fitânico entre na corrente sanguínea a partir dos depósitos ou reservas de gordura fígado. A remoção e reinfusão de sangue (plasmaférese ou aférese) também podem ser necessárias se os níveis estiverem muito altos ou se houver sintomas gerais, como fraqueza severa. Outros tratamentos são baseados em sintomas e geralmente de suporte. O jejum e a perda rápida de peso devem ser evitados em pacientes Refsum, pois isso faz com que o ácido fitânico armazenado no corpo seja liberado. Os pacientes devem usar ibuprofeno, pois pode interferir na via de degradação do ácido fitânico.

Os pacientes devem procurar aconselhamento de um nutricionista e médico qualificado sobre como minimizar os riscos da liberação aguda de ácido fitânico e como seguir uma dieta pobre em ácido fitânico ácido.

O aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias.

Previsão

Os pacientes não tratados geralmente têm um prognóstico ruim. A disfunção das fibras nervosas mielinizadas e do sistema de condução cardíaca leva a sintomas neuropáticos centrais e periféricos, deficiência visual e arritmias cardíacas. Os últimos são frequentemente a causa da morte. Neuropatia vestibular reversível foi descrita.

Em casos diagnosticados e tratados precocemente, o conteúdo de ácido fitânico diminui lentamente, após seguido por uma melhora na descamação da pele e, em graus variáveis, o desaparecimento de doenças neurológicas recentes sintomas. Preservação da visão e audição foi relatada. O alívio dos sintomas neurológicos, oftálmicos e cardíacos requer adesão constante a uma dieta adequada e plasmaférese.