Atrofia muscular espinhal: o que é, tratamento, medicamentos, prognóstico

O que é atrofia muscular espinhal?

Atrofia muscular espinhal (SMA) é um grupo de doenças hereditárias caracterizadas pela perda de certas células nervosas da medula espinhal chamadas neurônios motores ou células do corno anterior. Os neurônios motores (ou seja, neurônios motores) recebem impulsos nervosos transmitidos do cérebro para medula espinhal (tronco encefálico), e, por sua vez, transmitir impulsos ao músculo por meio de nervos. A perda de neurônios motores leva à fraqueza muscular progressiva e desgaste (atrofia) dos músculos mais próximos do tronco (músculos proximais), como ombros, quadris e costas. Esses músculos são essenciais para engatinhar, caminhar, sentar e controlar a cabeça. Tipos mais graves de SMA podem afetar os músculos envolvidos na deglutição e respiração. O SMA é subdividido em subtipos com base na idade de início e no máximo atingido. Os tipos de SMA 0, 1, 2, 3 e 4 são herdados como distúrbios genéticos autossômicos recessivos e estão associados a anormalidades (mutações) nos genes 

SMN1 e SMA2que estão localizados no cromossomo 5.

sinais e sintomas

SMA tipo 0 - a forma mais grave da doença, caracterizada por diminuição da mobilidade fetal, anomalias nas articulações, dificuldade em engolir e insuficiência respiratória.

​SMA tipo 1 - o tipo mais comum de atrofia muscular espinhal, bem como uma forma grave da doença. Bebês com SMA tipo 1 apresentam fraqueza severa antes dos 6 meses de idade e nunca ficam sentados sozinhos. Fraqueza muscular, falta de desenvolvimento motor e baixo tônus ​​muscular são as principais manifestações clínicas da AME tipo 1. Os bebês com o prognóstico mais grave têm problemas para sugar ou engolir. Algumas pessoas apresentam respiração diafragmática (abdominal) nos primeiros meses de vida. A fraqueza muscular ocorre em ambos os lados do corpo; os músculos dos olhos não são afetados. Estremecimento da língua é comum. A inteligência é normal. A maioria das crianças doentes morre antes dos dois anos de idade, mas a sobrevivência pode depender do grau da função respiratória.

Início de fraqueza em pacientes com SMA tipo 2 geralmente de 6 a 12 meses. Crianças doentes podem sentar-se sozinhas em um estágio inicial de desenvolvimento, mas não podem nem mesmo andar 3 metros sozinhas. Tremor é quase sempre observado em SMA tipo 2 (tremor) dedos. Aproximadamente 70% dos afetados não apresentam reflexos tendinosos profundos. Aqueles com SMA tipo 2 geralmente não conseguem se sentar sozinhos no meio da adolescência ou mais tarde.

Pacientes com SMA tipo 3 (Síndrome de Kugelberg-Welander) aprender a andar, mas muitas vezes cai e tem dificuldade para subir e descer escadas com 2–3 anos de idade. As pernas são mais afetadas do que os braços. O prognóstico a longo prazo depende do grau da função motora alcançada durante a infância.

O início da fraqueza muscular em pessoas com SMA tipo 4 vem depois de 10 anos; esses pacientes geralmente ficam em atendimento ambulatorial por até 60 anos.

As complicações da SMA incluem:

• escoliose;
• contraturas conjuntas;
• pneumonia;
• distúrbios metabólicos, como metabólicos graves acidose e acidúria dicarboxílica.

Causas

A atrofia muscular espinhal de todos os tipos é herdada como uma doença genética autossômica recessiva e está associada a anormalidades (mutações) nos genes SMN1 e SMA2 no cromossomo 5 no locus cromossômico 5q11-q13. SMA1 considerado o principal gene causador da doença. Aproximadamente 95-98% dos pacientes têm deleções de genes SMA1 e 2-5% têm mutações específicas no gene SMA1que levam à diminuição da produção de proteína SMN. Quando três ou mais cópias do gene também estão presentes SMA2, a doença pode ser mais leve.

As doenças genéticas são definidas por uma combinação de genes para uma característica específica que são encontrados nos cromossomos recebidos do pai e da mãe.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda o mesmo gene anormal para a mesma característica de cada um dos pais. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela será portadora da doença, mas geralmente assintomática. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene defeituoso e, portanto, terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais e ser geneticamente normal para essa característica é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Populações afetadas

A incidência de SMA é de aproximadamente 1 em 10.000 nascidos vivos.

Diagnóstico

O diagnóstico de SMA é suspeitado quando os sintomas estão presentes e é confirmado por testes genéticos moleculares. O teste genético molecular é usado para determinar a presença de uma mutação em um gene SMN1. SMA tipos 0, 1, 2, 3 e 4 são causados ​​pela perda parcial ou completa de um gene SMN1, e cerca de 95% dos pacientes afetados apresentarão deleção de ambas as cópias de uma parte específica (exon 7 ou exon 8) do gene. Cerca de 5% das pessoas afetadas terão uma deleção do exon 7 em uma cópia do gene SMN1 e outra mutação em outra cópia do gene SMN1. O teste genético molecular também pode ser usado para determinar o número de cópias de um gene SMN2.

Antes do advento dos testes moleculares, estudos neurofisiológicos foram usados ​​para diagnóstico e biópsia muscular, mas esses testes raramente são usados ​​hoje, a menos que haja problemas com a genética molecular testando.

Tratamentos padrão

- Nusinersen.

Em dezembro de 2016, a Food and Drug Administration (FDA) A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o nusinersen (Spinraza), o primeiro medicamento aprovado para o tratamento de crianças (incluindo recém-nascidos) e adultos com atrofia muscular espinhal. Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense desenvolvido para o tratamento de SMA causada por mutações no cromossomo 5q que levam a uma deficiência na proteína SMN. Usando ensaios in vitro e estudos em modelos animais transgênicos de SMA, foi demonstrado que nusinersen aumenta a incorporação do exon 7 em transcritos de ácido ribonucléico (mRNA) SMN2 e a produção de proteína de comprimento total SMN.

O endosso de Nusinersen foi baseado na pesquisa da ENDEAR. O estudo ENDEAR (n = 121) é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por sham estudo de fase 3 em pacientes com início infantil (com maior probabilidade de desenvolver o tipo 1) SMA. Em uma análise intermediária planejada, uma porcentagem maior de bebês que receberam nusinersen alcançou uma resposta motora em comparação com aqueles que não receberam tratamento (40% versus 0%; p <0,0001) de acordo com o Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Além disso, uma porcentagem menor de pacientes morreu no grupo nusinersen (23%) em comparação com pacientes não tratados (43%).

Os dados provisórios de outro estudo de fase 3, CHERISH, incluíram 126 pacientes não deambuladores com SMA de início tardio (corresponde ao tipo 2), incluindo pacientes com início de sinais e sintomas> 6 meses de idade e 2 a 12 anos de idade na época de triagem. Uma análise intermediária predefinida mostrou uma diferença de 5,9 pontos (p = 0,0000002) em 15 meses entre os grupos de tratamento (n = 84) e exame controlado por sham (n = 42) conforme medido pela Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Desde a consulta inicial até 15 meses de tratamento, os pacientes do grupo nusinersen alcançaram uma melhora média de 4,0 pontos no HFMSE, enquanto os pacientes que não receberam tratamento diminuíram em média 1,9 pontos.

- Ela está completamente abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) é uma terapia gênica recombinante baseada em AAV9, projetado para entregar uma cópia de um gene que codifica uma proteína do neurônio motor de sobrevivência humana (eng. Sobrevivência do neurônio motor [SMN]). É indicado para terapia de substituição gênica em crianças de 2 anos de idade ou menos com atrofia muscular espinhal tipo 1. (também chamada de doença de Werdnig-Hoffmann) que têm uma mutação bialélica no gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SNM1).

A aprovação foi baseada no estudo STR1VE de fase 3 em andamento e no estudo START de fase 1 concluído. Quinze pacientes com SMA tipo 1 receberam uma dose única de vírus adeno-associado do sorotipo 9 intravenoso carregando DNA SMN complementar que codifica a proteína SMN ausente. No momento da coleta de dados, todos os 15 pacientes estavam vivos e sem complicações aos 20 meses de idade, em comparação com uma taxa de sobrevivência de 8% na coorte histórica. Na coorte de alta dose, um rápido aumento da linha de base nas pontuações CHOP INTEND após a entrega do gene com um aumento de 9,8 pontos após 1 mês e 15,4 pontos após 3 meses, em comparação com uma diminuição deste indicador na coorte histórica. Dos 12 pacientes que receberam a dose alta, 11 sentaram-se sem ajuda, 9 rolaram, 11 comeram e podiam falar independentemente e 2 caminharam por conta própria.

Uma análise provisória dos dados do estudo STR1VE de fase 3 em andamento indicou que 21 de 22 (95%) pacientes estavam vivos e sem complicações. A mediana de idade foi de 9,5 meses, com 6 de 7 (86%) pacientes com 0,5 meses ou mais sobrevivendo sem complicações. Os resultados provisórios também mostraram melhora permanente nos marcos motores (por exemplo, manter a cabeça reta, rolar, sentar sem apoio).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) é um modificador de mRNA do neurônio motor de sobrevivência 2 (SMN2) projetado para tratar mutações no cromossomo 5q que levam a uma deficiência da proteína SMN. É indicado para atrofia muscular espinhal, incluindo os tipos 1, 2 e 3, em adultos e crianças com 2 meses de idade ou mais. A aprovação foi confirmada pelos resultados de vários ensaios de Fase 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

O FIREFISH é um ensaio clínico central em duas partes, aberto, em bebês de 2 a 7 meses de idade com SMA tipo 1. Os resultados mostraram que 41% (7/17) dos lactentes alcançaram a capacidade de sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos, e 90% (19/21) permaneceram vivos sem ventilação constante após 12 meses. Após um mínimo de 23 meses de tratamento e atingindo a idade de 28 meses ou mais, 81% (17/21) de todos os pacientes sobreviveram sem ventilação artificial constante.

O estudo SUNFISH foi um estudo clínico duplo-cego, controlado por placebo um estudo de duas partes em crianças e adultos jovens (de 2 a 25 anos) com SMA 2 ou 3 tipos. Houve uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na função motora em crianças e adultos, conforme medido pela mudança no escore MFM-32 geral da linha de base. Melhoria na função motora dos membros superiores da linha de base, conforme medido pelo módulo superior revisado extremidades (RULM), um desfecho independente secundário do estudo da função motora, também mostraram significância estatística melhoria.

JEWELFISH é um estudo aberto em pacientes com SMA do tipo 1, 2 ou 3 com idades entre 6 meses e 60 anos que receberam anteriormente terapia com SMA, terapia genética ou olesoxim. O estudo incluiu 174 pessoas.

RAINBOWFISH é um estudo multicêntrico aberto, de um estágio, dedicado ao estudo de eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica risdiplama em bebês (~ n = 25) desde o nascimento até 6 semanas de idade (na primeira dose) com SMA geneticamente diagnosticado que ainda não têm sintomas. No momento da redação deste artigo, o recrutamento ainda está em andamento.

- Outros tratamentos.

Em estudos de laboratório, verificou-se que drogas como ácido valpróico, fenilbutirato, hidroxiureia e albuterol, aumenta a transcrição de SMN, mas os ensaios clínicos não mostraram melhora significativa na progressão doenças. Estudos SMA CARNIVAL (Partes 1 e 2) mostraram que o ácido valpróico e a L-carnitina são ineficazes em no que diz respeito à melhora na força ou função após 6 e 12 meses em ambos os pacientes ambulatoriais e gerais crianças. Os efeitos colaterais foram relatados em 85% dos pacientes. Gabapentina, riluzol e olesoxim foram estudados por suas propriedades neuroprotetoras putativas, mas sem benefícios clínicos significativos. O tratamento com creatina, fenilbutirato, gabapentina, hormônio liberador de tireotropina e hidroxiureia também se mostrou ineficaz.

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em homens com atrofia muscular spinbulbar geneticamente confirmada (Doença de Kennedy) com dutasterida oral (um inibidor da 5-alfa redutase que reduz a diidrotestosterona) não demonstrou efeitos significativos na fraqueza e no desenvolvimento muscular. O fracasso deste estudo em tratar a atrofia muscular bulbar espinhal pode ser devido em parte ao poder insuficiente do estudo e um período relativamente curto durante o qual o efeito do tratamento pode ser medido com precisão devido à natureza lentamente progressiva deste doenças. Esses resultados também sugerem que o papel dos andrógenos na atrofia do músculo bulbar espinhal é complexo.

Os cuidados de suporte devem ter como objetivo melhorar a qualidade de vida dos pacientes e minimizar a incapacidade, especialmente em pacientes com progressão lenta. Os objetivos são maximizar a independência do paciente e melhorar a qualidade de vida em todas as fases da doença.

O tratamento de pacientes com início de atrofia muscular espinhal em adultos é semelhante ao tratamento para esclerose lateral amiotrófica (ALS), exceto que o curso e a duração da vida com atrofia muscular espinhal são muito mais longos.

Uma abordagem interdisciplinar é importante. Uma vez que o diagnóstico é feito, oximetria noturna, testes de função muscular respiratória, eficácia da tosse, capacidade vital forçada (para pacientes> 5 anos), exame de vídeo da deglutição, avaliação de terapia física e ocupacional, avaliação de equipamentos auxiliares e radiografia quadril / coluna. Reconhecer a disfunção mandibular, como a abertura limitada da boca, é um fator importante na prevenção da aspiração.

Intervenções como fisioterapia respiratória, tosse assistida, ventilação não invasiva noturna (+/- dia) e fundoplicatura Nissen para pacientes não sentados. Um tubo de gastrostomia é frequentemente feito quando diagnosticado com SMA tipo 1.

O uso de talas, suspensórios e órteses para a coluna pode ser feito sob medida para cada paciente. O uso de cadeiras de rodas deve ser determinado pelo nível de fadiga do paciente ao se movimentar, bem como pela velocidade com que ele cai.

Mulheres grávidas com atrofia muscular espinhal não apresentam risco aumentado de aborto espontâneo ou hipertensão. Houve maiores taxas de parto cesáreo (42,5%) e parto prematuro (29,4%). Cerca de um terço das pacientes relatou piora dos sintomas durante a gravidez.

O aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias.

Previsão

Na ausência de tratamento farmacológico, o quadro dos pacientes com atrofia muscular espinhal piora com o tempo. Recentemente, a sobrevida aumentou em pacientes com SMA grave com suporte respiratório e nutricional ativo e regular.

Se não for tratada, a maioria das crianças com diagnóstico de SMA dos tipos 0 e 1 não chega aos 4 anos de idade porque os problemas respiratórios recorrentes são a principal causa de morte. Com os devidos cuidados, os casos mais leves de SMA tipo 1 (que representam aproximadamente 10% de todos os casos de SMA tipo 1) sobrevivem até a idade adulta. A sobrevida em longo prazo na SMA tipo 1 é insuficientemente comprovada; no entanto, avanços recentes no suporte respiratório parecem ter reduzido a mortalidade.

Na SMA tipo 2 não tratada, a doença progride mais lentamente e a expectativa de vida é reduzida do que na população saudável. A morte geralmente ocorre antes dos 20 anos, embora muitas pessoas com SMA sobrevivam até a idade de seus pais e avós. O SMA tipo 3 tem uma expectativa de vida normal ou quase normal se os padrões de atendimento forem atendidos. A SMA tipo 4 em adultos geralmente causa problemas de mobilidade e não afeta a expectativa de vida.