Doença de Hippel-Lindau: o que é, sintomas, causas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Hippel-Lindau?

Doença de Hippel-Lindau (ou síndrome de von Hippel-Lindau, eng. Von Hippel - doença de Lindau — VHL) É uma doença genética autossômica dominante resultante de uma deleção ou mutação em um gene VHL. A síndrome de Hippel-Lindau afeta 1 em 36.000 pessoas (200.000 casos em todo o mundo) e 20% dos pacientes são os primeiros na família (ou seja, uma nova mutação). A idade média de início é de 26 anos e 97% das pessoas com a mutação genética VHL apresentam sintomas aos 65 anos. A doença de Hippel-Lindau afeta igualmente homens e mulheres e todos os grupos étnicos e ocorre em todas as partes do mundo. Pacientes com a doença podem desenvolver tumores e / ou cistos em dez partes do corpo, incluindo o cérebro, coluna, olhos, rins, pâncreas, glândulas adrenais, ouvido interno, trato reprodutivo, fígado e pulmões com sintomas / complicações subsequentes:

• Hemangioblastoma do cérebro / coluna: dor de cabeça, ataxia, nistagmo, dor nas costas, dormência, soluços;
• Hemangioblastoma retinal: opacidades flutuantes - "moscas" nos olhos, descolamento da retina;
• Tumores do saco endolinfático: Perda de audição zumbido (tocando /barulho nos ouvidos), tontura;
• Cistos / tumores /Câncer pâncreas glândulas:pancreatite (devido ao bloqueio dos dutos biliares), diabetes (devido ao bloqueio da entrega de insulina), irritabilidade do sistema digestivo, má absorção intestinal, icterícia;
• Feocromocitoma, paraganglioma: pressão alta (hipertensão arterial), ataques de pânico (ou pós-operatório insuficiência adrenal);
• Cistos renais, carcinoma de células renais: dor nas costas, hematúria, fadiga;
• Cistadenoma (em homens e mulheres): dor, ruptura, sangramento, torção (possível cancro do ovário)

A maioria desses tumores é benigna, mas isso não significa que sejam inofensivos. Na verdade, os tumores benignos da síndrome de Hippel-Lindau ainda podem ser muito graves. À medida que aumentam de tamanho, esses tumores e seus cistos associados podem aumentar a pressão sobre a estrutura ao seu redor. Essa pressão pode causar sintomas, incluindo dores intensas ou complicações ainda mais sérias.

A doença de Hippel-Lindau é diferente para cada paciente, mesmo dentro da mesma família. Como é impossível prever com precisão como e quando cada pessoa desenvolverá o transtorno, é muito importante verificar regularmente as possíveis manifestações do transtorno ao longo da vida da pessoa.

Atualmente, não existe tratamento medicamentoso (farmacológico); a remoção cirúrgica é o principal tratamento. A abordagem de preservação de órgãos é a melhor abordagem para reduzir danos irreparáveis, minimizando a remoção de órgãos. Com monitoramento cuidadoso, detecção precoce e tratamento adequado, os efeitos mais prejudiciais de uma mutação do gene VHL podem ser significativamente reduzidos e, em algumas pessoas, completamente evitados.

Como a doença pode causar tumores malignos, é considerada um dos fatores de risco transmitidos geneticamente para o câncer familiar. O objetivo é localizar o tumor precocemente, observar os sinais de crescimento do tumor e remover ou curar o tumor antes que ele invada outros tecidos. Os tumores benignos também podem precisar de tratamento ou remoção se seu crescimento estiver causando os sintomas.

sinais e sintomas

A doença de Hippel-Lindau não apresenta um único sintoma primário. Em parte, isso se deve ao fato de ocorrer em mais de um órgão do corpo. A síndrome também nem sempre ocorre em uma determinada faixa etária. É um distúrbio hereditário, mas suas manifestações podem variar muito de pessoa para pessoa, apesar da mesma mutação genética. Além disso, a aparência e a gravidade das lesões variam tanto de pessoa para pessoa que muitos membros da mesma família pode ter apenas alguns problemas relativamente inofensivos, enquanto outros podem ter graves complicações.

A idade de início varia de família para família e de pessoa para pessoa. Feocromocitoma (câncer adrenal) é muito comum em algumas famílias, enquanto o carcinoma de células renais de células claras ([tumor renal]) é mais comum em outras famílias.

O sintoma mais comum da síndrome de Hippel-Lindau é o hemangioblastoma. São tumores benignos do cérebro, medula espinhal e retina. Os hemangioblastomas são benignos. No cérebro ou na medula espinhal, o hemangioblastoma, em alguns casos, pode estar localizado dentro de um cisto ou saco cheio de líquido. Hemangioblastomas ou cistos circundantes podem pressionar um nervo ou tecido cerebral e causar sintomas como:

• dores de cabeça;
• problemas de equilíbrio ao caminhar;
• fraqueza dos braços e pernas.

A hemorragia ocular ou o vazamento de fluido de hemangioblastomas podem interferir na visão. A detecção precoce, a observação de olhos próximos e o tratamento oportuno são essenciais para manter uma visão saudável.

Os primeiros sinais de tumores glândulas adrenais pode ter pressão alta, ataques de pânico ou suando forte. Sinais precoces de cistos e tumores pâncreas pode incluir problemas digestivos, como inchaço ou função intestinal e bexiga prejudicada. Alguns desses tumores são benignos, enquanto outros podem se tornar cancerosos.

Tumores e cistos renais (carcinoma de células renais de células claras) podem levar à diminuição da função renal, mas geralmente não há sintomas nos estágios iniciais. Se o tumor renal não for removido, as metástases se espalharão quando atingirem cerca de 3 cm de diâmetro.

A doença de Hippel-Lindau também pode causar um tumor benigno no ouvido interno denominado tumor do saco endolinfático. Se esse tumor não for removido, pode causar perda auditiva no ouvido afetado, bem como desequilíbrio. Manifestações menos comuns da síndrome incluem tumores benignos do trato genital em homens e mulheres. No entanto, esses tumores podem causar problemas de fertilização ou gravidez.

Os tumores no fígado e nos pulmões são considerados inofensivos.

Causas

A doença de Hippel-Lindau é uma doença autossômica dominante resultante de uma deleção de gene ou mutação VHLlocalizado no braço curto do cromossomo 3. Todo filho de uma pessoa com a síndrome tem 50% de risco de herdar uma cópia alterada do gene. VHL.

Gene normal VHL atua como um gene supressor de tumor com a função de prevenir a formação de tumores. O gene atua como um regulador chave da sinalização de hipóxia celular por meio de seu produto, a proteína VHL (pVHL). A pVHL através do complexo HIF (fator indutível por hipóxia) é indiretamente responsável pelo aumento dos níveis de fatores de crescimento, incluindo fator endotelial vascular, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento transformador alfa.

No caso de um gene que não funciona, por exemplo, na doença de Hippel-Lindau, o complexo HIF não é regulado. Como resultado, o nível de vários fatores de crescimento aumenta, o que contribui para o crescimento dos vasos sanguíneos (angiogênese) e a formação de tumores. Este é o mesmo processo que em outros tipos de câncer mais comuns, como câncer de rim, mama, pâncreas e adrenal.

Os pesquisadores acreditam que interferir com o fator de crescimento e / ou a atividade do HIF será um tratamento eficaz para a síndrome de Hippel-Lindau e outras formas de câncer.

Populações afetadas

A doença é um distúrbio genético hereditário, mas 20% de todos os pacientes são os primeiros da família. A incidência é de 1 em 36.000 nascimentos, afetando igualmente homens e mulheres, bem como todos os grupos étnicos, e ocorre em todas as partes do mundo.

Distúrbios relacionados

A doença de Hippel-Lindau é uma doença complexa que faz com que os tumores cresçam em 10 partes diferentes do corpo: os rins, glândulas adrenais, pâncreas, cérebro, coluna, retina, ouvido interno, trato reprodutivo, fígado e pulmões. Devido aos danos a muitos órgãos, os sintomas e manifestações da síndrome coincidem com uma ampla gama de doenças. Isso inclui o seguinte:

• Rins: câncer renal esporádico, síndrome de Burt-Hog-Dube, leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais, complexo esclerose tuberosa, excesso de succinato desidrogenase.
• Glândula adrenal ou feocromocitoma: excesso de succinato desidrogenase, neoplasia endócrina múltipla 2 tipos, tipos A e B (MEN2A e MEN2B).
• Ouvido interno:Doença de Menière.
• Pâncreas: câncer de pâncreas.
• Retina: os hemangioblastomas retinais são exclusivos da doença de Hippel-Lindau. A presença de hemangioblastoma retinal leva ao diagnóstico clínico da doença.
• Cérebro ou coluna: hemangioblastomas no cérebro ou medula espinhal são diferentes de outras formas de tumores cerebrais ou da medula espinhal e, portanto, seu diagnóstico é considerado um critério para análise genética VHL. Observe que os estudos de outros tipos de tumores cerebrais não são relevantes para os hemangioblastomas de Hippel-Lindau.

Diagnóstico

Qualquer pessoa que tenha um dos pais com Síndrome de Hippel-Lindau e a maioria das pessoas que tenham um irmão com a doença têm 50% de chance de contrair a doença. Qualquer pessoa que tenha uma tia, tio, primo ou avô ou avó com um problema de saúde também pode estar em risco. A única maneira de saber com certeza se alguém não tem uma mutação genética VHL É um teste de DNA. Um diagnóstico clínico também pode ser feito quando uma pessoa tem um tumor específico de uma doença.

Após o diagnóstico da doença de Hippel-Lindau, é importante iniciar um exame de acompanhamento o mais cedo possível, antes que qualquer sintoma apareça. A maioria dos tumores / cistos é muito mais fácil de tratar quando são pequenos. Uma série de complicações possíveis da doença de Hippel-Lindau não apresentam sintomas até que o problema se desenvolva a um nível crítico. O tratamento pode apenas interromper os sintomas que aparecem; nem sempre é possível desfazer as alterações e voltar ao normal.

Tratamentos padrão

Não há recomendação de tratamento padrão para todos. As opções de tratamento só podem ser determinadas avaliando-se cuidadosamente a situação geral do paciente individual - sintomas, resultados de testes, estudos de imagem e condição física geral. A seguir, são sugeridas recomendações gerais para um possível tratamento.

- Hemangioblastoma do cérebro e medula espinhal.

Os sintomas associados aos hemangioblastomas do cérebro e da medula espinhal dependem da localização, tamanho do tumor e da presença de um edema ou cistos. Lesões sintomáticas crescem mais rápido do que lesões assintomáticas. Os cistos costumam causar mais sintomas do que o próprio tumor. Assim que a lesão for removida, o cisto entrará em colapso. Se qualquer parte do tumor permanecer no local, o cisto se encherá novamente. Pequenos hemangioblastomas assintomáticos e não associados a um cisto às vezes são tratados com estereotáxica radiocirurgia, mas isso é mais prevenção do que tratamento, e os resultados a longo prazo parecem mostrar apenas pouco benefício. Além disso, os sintomas podem não melhorar durante o período de recuperação.

- Tumores neuroendócrinos do pâncreas.

Uma análise cuidadosa é necessária para diferenciar cistoadenomas serosos de tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNE pancreático). Cistos e cistoadenomas geralmente não requerem tratamento. O TNE pancreático deve ser avaliado quanto ao tamanho, comportamento e mutação genética específica.

- Carcinoma de células renais.

Os tumores renais da doença de Hippel-Lindau são freqüentemente encontrados quando são muito pequenos e em estágio inicial de desenvolvimento. A estratégia para garantir que uma pessoa tenha um rim funcionando suficientemente ao longo de sua vida começa com uma observação cuidadosa e a escolha da cirurgia apenas quando o tamanho do tumor ou a alta taxa de crescimento sugerem que o tumor pode adquirir um potencial metastático (em cerca de 3 cm). Ao mesmo tempo, o método de cirurgia de preservação de órgãos é amplamente utilizado. A ablação por radiofrequência (RFA) ou criocirurgia (crioterapia) podem ser consideradas, especialmente para pequenos tumores em estágios iniciais. Deve-se ter cuidado para não danificar as estruturas adjacentes e para limitar a formação de cicatrizes que podem complicar as operações subsequentes.

- Hemangioblastoma da retina.

Pequenas lesões periféricas podem ser tratadas com sucesso com um laser, com mínima ou nenhuma perda de visão. Lesões grandes geralmente requerem crioterapia. Se o hemangioblastoma estiver localizado na cabeça do nervo óptico, existem várias opções de tratamento que podem ajudar a manter a visão com sucesso.

- Feocromocitomas.

A remoção cirúrgica é realizada após bloqueio adequado com medicamentos; a adrenalectomia parcial laparoscópica é preferida. Os sinais vitais são monitorados de perto por pelo menos uma semana após a cirurgia enquanto o corpo se ajusta ao seu “novo normal”. Cuidados especiais são necessários durante qualquer tipo de cirurgia, bem como durante a gravidez e o parto. Mesmo os feocromocitomas que não parecem estar ativos ou causam sintomas devem ser considerados para remoção, idealmente antes da gravidez ou cirurgia não emergencial.

- Tumores do saco endolinfático.

Pacientes com tumor ou hemorragia visível em uma ressonância magnética, mas que ainda podem ouvir, precisam de cirurgia para prevenir o agravamento de sua condição. Pacientes surdos com dados de imagem de tumor devem ser submetidos à cirurgia se outros sintomas neurológicos estiverem presentes para prevenir prejuízo do equilíbrio. Nem todos os tumores do saco endolinfático são visíveis nas imagens; alguns são encontrados apenas durante a operação.

Previsão

O prognóstico da doença de Hippel-Lindau depende da ocorrência de múltiplos tumores. O carcinoma de células renais é a principal causa de morte, seguido pelos hemangioblastomas do sistema nervoso central. A expectativa de vida era estimada anteriormente em 50 anos; no entanto, a vigilância regular, a detecção precoce e o tratamento de tumores reduziram a morbidade e a mortalidade.