Doença de Wolman: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Wolman?

Doença de Wolman (ou Síndrome de Wolman) É um tipo de deficiência de lipase ácida lisossomal (LALL); uma doença genética rara caracterizada pela ausência completa de uma enzima conhecida como lipase ácida lisossomal (LAL). Esta enzima é necessária para a degradação (metabolismo) de certas gorduras (lípidos) no corpo. Sem a enzima LAL, algumas gorduras podem se acumular nos tecidos e órgãos do corpo, causando vários sintomas. A doença de Wolman pode causar distensão abdominal ou inchaço do estômago, vômitos e aumento significativo do fígado ou baço (hepatoesplenomegalia). As complicações com risco de vida freqüentemente se desenvolvem na primeira infância. A doença de Wolman é causada por mutações no gene da lipase ácida lisossomal (gene LIPA) e é herdado como um traço autossômico recessivo.

A doença de Wolman é a manifestação mais séria da deficiência de LAL; uma forma mais branda de deficiência de LAL é conhecida como doença de armazenamento de éster de colesterol. (Consulte a seção "Sintomas relacionados a doenças" neste artigo). Mutações genéticas 

LIPAcausando a doença de armazenamento de éster de colesterol leva a alguma atividade enzimática, enquanto mutações genéticas LIPAque causam a doença de Wolmann produzem uma enzima sem atividade residual ou sem enzima. Os dados genéticos e bioquímicos indicam que a doença de armazenamento de éster de colesterol e a doença de Wolman são caracterizadas pela atividade residual da lipase ácida lisossomal.

sinais e sintomas

Os sintomas da doença de Wolman geralmente aparecem logo após o nascimento, geralmente nas primeiras semanas de vida. Bebês afetados podem desenvolver inchaço ou inchaço do estômago, e também pode haver um aumento significativo no fígado e baço (hepatoesplenomegalia). Cicatrizes hepáticas também podem ocorrer (fibrose hepática). Em alguns casos, o fluido pode se acumular no peritônio (ascite abdominal).

Bebês com doença de Wolman têm graves problemas digestivos, incluindo má absorção intestinal - uma condição em que os intestinos não conseguem absorver nutrientes e calorias dos alimentos. A má absorção associada à doença de Wolman causa vômitos persistentes e muitas vezes violentos, frequentes diarréia, odor fétido, fezes gordurosas (esteatorreia) e desnutrição. Por causa dessas complicações digestivas, os bebês doentes geralmente não conseguem crescer e ganhar peso na taxa esperada para sua idade e sexo (incapacidade de se desenvolver).

O aumento do fígado e do baço, bem como a protrusão do abdômen, podem causar uma hérnia umbilical - uma condição quando onde o conteúdo do estômago pode empurrar através de uma pequena abertura ou rasgo na parede abdominal próximo a umbigo. Sintomas adicionais também podem ocorrer com a doença de Wolmann, incluindo amarelecimento da pele, membranas mucosas e branco dos olhos (icterícia), febre baixa persistente e tônus ​​muscular fraco (hipotensão). Os bebês podem ter um atraso no desenvolvimento motor.

Uma marca registrada associada à doença de Wolman é o endurecimento do tecido adrenal devido ao acúmulo de cálcio (calcificação). Glândulas adrenais estão localizados acima dos rins e secretam dois hormônios chamados adrenalina e norepinefrina. Outros hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais ajudam a regular o equilíbrio de fluidos e eletrólitos no corpo. A calcificação adrenal não é detectável no exame físico, mas pode ser detectada no raio-x. A calcificação pode impedir que as glândulas supra-renais produzam hormônios essenciais suficientes e pode afetam o metabolismo, a pressão arterial, o sistema imunológico e outros processos vitais em o corpo.

Bebês com doença de Wolman podem apresentar perda das habilidades adquiridas anteriormente, necessárias para coordenar músculos e habilidades motoras (regressão psicomotora). Os sintomas da doença de Wolman muitas vezes pioram progressivamente, levando a perigosas complicações com risco de vida na infância, incluindo níveis extremamente baixos de glóbulos vermelhos circulantes (pesado anemia), disfunção ou insuficiência hepática (insuficiência hepática), bem como exaustão física e fraqueza grave, muitas vezes associada a uma doença crônica caracterizada por perda de peso e massa muscular (caquexia ou definhamento).

Causas

A doença de Wolman é causada por mutações no gene da lipase ácida lisossomal (gene LIPA). Gene LIPA Contém instruções para a produção da enzima lipase do ácido lisossomal (LAL). Esta enzima é necessária para a degradação (metabolismo) de certas gorduras no corpo, especialmente o colesterol (especialmente ésteres de colesterol) e, em menor grau, os triglicéridos. Sem os níveis adequados dessa enzima, essas gorduras se acumulam anormalmente em vários tecidos e órgãos do corpo e os danificam. Mutações genéticas LIPAque causam a doença de Wolman, levam à falta de produção da enzima LAL ou à produção de uma forma inativa defeituosa da enzima LAL.

Os distúrbios genéticos recessivos ocorrem quando uma pessoa herda duas cópias de um gene alterado para a mesma característica, uma de cada pai. Se uma pessoa herda um gene normal e um gene para a doença, eles carregam a doença, mas geralmente são assintomáticos. O risco de dois pais portadores transmitirem o gene alterado e terem um filho doente é de 25% a cada gravidez. O risco de ter um filho que será portador, como os pais, é de 50% a cada gravidez. A probabilidade de uma criança receber genes normais de ambos os pais é de 25%. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

Os pais que são parentes próximos (parentes de sangue) têm uma chance maior do que os pais não aparentados pais que têm o mesmo gene anormal, o que aumenta o risco de ter filhos com um distúrbio genético recessivo.

Populações afetadas

A doença de Wolman é uma doença extremamente rara que afeta igualmente homens e mulheres. Mais de 50 casos foram descritos na literatura médica. No entanto, os casos da doença podem não ser diagnosticados ou diagnosticados incorretamente, tornando difícil determinar a verdadeira incidência da doença na população em geral. A doença de Wolman deve o seu nome a um dos médicos que primeiro identificou a doença na literatura médica em 1956.

Doenças semelhantes em sintomas

Os sintomas das seguintes condições podem ser semelhantes aos da doença de Wolman. As comparações podem ser úteis para o diagnóstico diferencial.

• Doença de armazenamento de éster de colesterol (BNEC) é um tipo de deficiência de lipase ácida lisossomal (LACL); uma doença genética rara caracterizada por uma deficiência da enzima LAL. Esta enzima é necessária para a hidrólise de triglicerídeos e ésteres de colesterol em lisossomas. A deficiência da enzima LAL causa o acúmulo de certas substâncias gordurosas (mucolipídios) e certos complexos carboidratos (mucopolissacarídeos) nas células de muitos tecidos do corpo, podendo causar muitos sintomas. Isso resulta em um aumento anormal do fígado (hepatomegalia) devido a esteatose hepática e fibrose, que pode levar a micronodular cirrose do fígado. Alguns pacientes só podem ser diagnosticados com BNEC na idade adulta. A doença de armazenamento de éster de colesterol é causada por mutações no gene da lipase ácida lisossomal (LIPA) e é herdada de maneira autossômica recessiva.
• Doença de Niemann-Pick (BNP) é um grupo de distúrbios hereditários raros do metabolismo da gordura. Foram identificados pelo menos cinco tipos de doença de Niemann-Pick (tipos A, B, C, D e E). Os sintomas dos tipos A e B resultam de uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida, que é necessária para quebrar a esfingomielina, uma substância gordurosa encontrada principalmente no cérebro e nos nervos sistema. Essa deficiência resulta em um acúmulo anormal de quantidades excessivas de esfingomielina em muitos órgãos do corpo, como fígado, baço e o cérebro. Os sintomas do BNP tipo C surgem da movimentação prejudicada de grandes moléculas dentro das células, resultando em acúmulo de quantidades excessivas de colesterol e outros lipídios (glicoesfingolipídios) nos tecidos ao longo corpo. Um distúrbio metabólico do tipo C pode levar a uma diminuição secundária na atividade da esfingomielinase ácida em algumas células. Os sintomas comuns a todos os tipos de BNP incluem descoloração amarela da pele, olhos e / ou membranas mucosas (icterícia), progressiva perda de habilidades motoras, dificuldade de alimentação, dificuldades de aprendizagem e aumento anormal do fígado e / ou baço (hepatoesplenomegalia). Vários tipos de BNP são herdados de maneira autossômica recessiva.
• Síndrome de Chanarin-Dorfman - uma doença genética rara do metabolismo das gorduras (lípidos). É caracterizada por descamação da pele (ictiose), degeneração muscular (miopatia) e glóbulos brancos anormais com pequenos espaços (vacúolos) cheios de gordura (lipídios). Sintomas adicionais podem ocorrer, incluindo perda de audição, deficiência visual, fígado aumentado (hepatomegalia) e uma condição em que a gordura se acumula no fígado (esteatose hepática ou infiltração "gordurosa" do fígado). Em alguns casos, pode ocorrer declínio cognitivo. A síndrome de Chanarin-Dorfman é herdada de maneira autossômica recessiva.

Existem vários tipos de distúrbios metabólicos nos quais há um acúmulo secundário de certas gorduras (triglicerídeos) no corpo. Esses distúrbios incluem galactosemia, intolerância à frutose e distúrbios específicos do metabolismo de aminoácidos.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Wolman pode ser suspeitado em recém-nascidos com base na detecção de sintomas característicos, como fígado anormalmente aumentado e problemas gastrointestinais. O diagnóstico pode ser confirmado por avaliação clínica cuidadosa, história detalhada do paciente (incluindo história familiar) e especial testes que detectam a ausência ou atividade insuficiente da enzima lipase ácida lisossomal (LAL) em certas células e tecidos organismo. O teste genético molecular para mutações genéticas também está disponível LIPA.

Tratamentos padrão

Em dezembro de 2015, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou Kanumu (sebelipase alfa) como o primeiro tratamento para pacientes com deficiência de lipase ácida lisossomal (DLKL).

Outros tratamentos visam abordar sintomas específicos que cada pessoa experimenta. O tratamento pode exigir esforços coordenados de uma equipe de especialistas. A nutrição adequada pode ser mantida por via intravenosa. Se as glândulas supra-renais não estiverem funcionando adequadamente, podem ser usados ​​medicamentos para repor os hormônios normalmente produzidos por essas glândulas.

O tratamento de pacientes com a doença de Wolman pode exigir uma abordagem de equipe, que pode incluir suporte social especial e outros serviços médicos. O aconselhamento genético é recomendado para pacientes e suas famílias.

Previsão

Na ausência de terapia radical, poucas crianças sobrevivem até um ano de idade. A terapia de reposição enzimática, se iniciada precocemente, pode prolongar a sobrevida, mas suas consequências em longo prazo permanecem desconhecidas.