Doença de Batten: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a doença de Batten?

Doença de Batten É o nome genérico de uma ampla classe de doenças hereditárias fatais e raras do sistema nervoso, também conhecidas como lipofuscinose ceróide neuronal (NCL). Nessas doenças, um defeito em um determinado gene desencadeia uma cascata de problemas que interfere na capacidade da célula de processar certas moléculas. A doença tem várias formas que compartilham as mesmas características e sintomas, mas diferem em gravidade e idade quando os sintomas estão apenas começando a aparecer. Cada forma é causada por uma mutação em um gene. Embora a "doença de Batten" originalmente se referisse especificamente a NCL juvenil, o termo doença de Batten é cada vez mais usado para descrever todas as formas de NCL.

A maioria das formas da doença de Batten / NCL geralmente começa na infância. As crianças com a doença freqüentemente parecem saudáveis ​​e se desenvolvem normalmente antes de desenvolverem os sintomas. Crianças com forma infantil ou infantil tardia geralmente desenvolvem sintomas antes de 1 ano de idade. Os sintomas comuns da maioria das formas incluem perda de visão, convulsões, atraso e possível perda de habilidades adquiridas anteriormente.

demência e movimentos anormais. Conforme a doença progride, as crianças podem desenvolver um ou mais sintomas, incluindo mudanças na personalidade e no comportamento, falta de jeito, dificuldades de aprendizagem, falta de concentração, confusão, ansiedade, dificuldade para dormir, involuntária e lenta movimento. Com o tempo, as crianças afetadas podem sofrer de piora das convulsões e perda progressiva da linguagem, fala, capacidade intelectual (demência) e habilidades motoras. Como resultado, as crianças com a doença de Batten ficam cegas, ficam presas em uma cadeira de rodas, ficam acamadas, não conseguem se comunicar e perdem todas as funções cognitivas. A lipofuscinose ceróide neuronal é incurável, mas uma forma (doença NCL2) foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Seção "Tratamento").

Crianças com todas as formas da doença de Batten têm uma expectativa de vida significativamente mais curta. Geralmente, o risco aumentado de morte precoce depende da forma da doença e da idade da criança no momento do início. Crianças com doença infantil de Batten morrem prematuramente, geralmente na primeira infância, enquanto crianças com formas mais avançadas podem viver até a adolescência e 30 anos. Se a doença se desenvolve na idade adulta, os sintomas geralmente são mais leves e podem não afetar a expectativa de vida.

Causas

A doença de Batten é uma doença genética hereditária que parece afetar a função de minúsculos corpos dentro das células chamadas lisossomas. Os lisossomos são a "cesta de lixo" da célula e regularmente decompõem os resíduos, proteínas e que ocorrem naturalmente compostos graxos chamados lipídios, em componentes menores que podem ser expelidos da célula, ou reciclar. Os lipídios incluem ácidos graxos, óleos, ceras e esteróis. Na doença de Batten / NCL, os genes mutados não produzem a quantidade necessária de proteínas importantes para a função lisossomal. Cada gene (representando uma forma de doença) fornece informações sobre uma determinada proteína, que por sua vez é defeituosa e não é produzida. Essas proteínas são essenciais para o funcionamento eficaz das células cerebrais (neurônios) e de outras células. A falta de proteína funcional causa um acúmulo anormal de material "lixo" nos lisossomos, bem como uma acúmulo de um resíduo chamado lipofuscina, que ocorre naturalmente como parte da degradação lisossomal lipídios. Não se sabe se a lipofuscina em si é tóxica ou se seu acúmulo é um marcador de função lisossomal prejudicada.

Herança

Os humanos geralmente têm duas cópias do mesmo gene em suas células, uma do pai e outra da mãe. Isso significa que, em alguns casos, as células têm um sistema de "backup" se apenas uma cópia for necessária para que a célula funcione corretamente. A doença de Batten ocorre quando ambas as cópias (uma de cada pai) de um gene específico para a doença são defeituosas. Isso é chamado de transtorno autossômico recessivo. Pessoas que possuem apenas uma cópia com defeito (portador) não desenvolvem sintomas e geralmente desconhecem sua condição de portador. Uma rara exceção pode ser para adultos com NCL (ver. abaixo de).

Se ambos os pais carregam o mesmo gene defeituoso que causa a NCL, a chance de ter um bebê com a doença é de 1 em 4 durante cada gravidez. Ao mesmo tempo, durante cada gravidez, há 50 por cento de chance de o bebê herdar apenas uma cópia. gene defeituoso, que tornará o filho um "portador" assim como o pai, já que a cópia normal será herdada do outro pai. Na maioria das vezes, os portadores não sofrem da doença, mas podem transmitir o gene anormal para seus filhos da mesma forma que o herdaram de seus pais. Finalmente, a chance de uma criança herdar dois genes perfeitamente normais é de 1 em 4.

Em risco de qualquer forma de doença de Batten estão as crianças cujos pais têm a doença de Batten e os filhos, os pais que são portadores do gene NCL que causa a doença, mas não têm uma doença grave, se não Sofra.

Em adultos, a doença NCL / Kufa B pode ser herdada como um distúrbio autossômico recessivo ou, menos comumente, como um distúrbio autossômico dominante. Na herança autossômica dominante, a doença se desenvolve em todos os que herdam o gene defeituoso para a doença, mesmo que tenham herdado uma cópia normal.

Como são classificadas as formas da doença de Batten e NCL?

Os transtornos do NCP são classificados pelo gene que os causa, embora às vezes sejam descritos pela idade da criança no momento do início dos sintomas. Cada gene é denominado CLN (do inglês. lipofuscinose ceróide, neuronal) e tem uma designação de número como um subtipo. Devido às diferentes mutações genéticas, os sinais e sintomas variam em gravidade e progresso em taxas diferentes. Os distúrbios geralmente incluem uma combinação de perda de visão, epilepsia e demência. Algumas formas de NCL:

- Doença CLN1, início infantil.

Gene CLN1, encontrado no cromossomo 1, controla a produção de uma enzima chamada palmitoil proteína tiosterase 1 (PPT1). (Um cromossomo é uma estrutura semelhante a um fio que contém todas as informações genéticas necessárias e está localizada dentro do núcleo da maioria das células humanas.) A deficiência de proteína PPT1 ou baixo desempenho leva ao acúmulo anormal de lipídios e proteínas. Na forma clássica da infância, os sintomas aparecem antes de 1 ano de idade e progridem rapidamente. Habilidades de desenvolvimento como ficar em pé, andar e falar não são alcançadas ou são gradualmente perdidas. As crianças costumam ter convulsões aos 2 anos de idade e, eventualmente, ficam cegas. Aos 3 anos, os bebês podem se tornar totalmente dependentes de seus cuidadores e alguns podem precisar de uma sonda para se alimentar. A maioria dos pacientes morre no início e no meio da infância.

- Doença CLN1, início juvenil.

Em algumas crianças com anormalidades CLN1, a doença se desenvolve após a infância - por volta dos 5 ou 6 anos de idade - e a doença progride mais lentamente. Crianças doentes podem viver até a adolescência. Outros podem não apresentar sintomas até a adolescência e os pacientes podem sobreviver até a idade adulta.

- Doença CLN2, início infantil tardio.

Gene CLN2, encontrada no cromossomo 11, produz uma enzima chamada tripeptidil peptidase 1 que decompõe as proteínas. A enzima não é suficientemente ativa na doença CLN2. O atraso no desenvolvimento começa por volta dos 2 anos de idade. As crianças desenvolvem convulsões e gradualmente perdem a capacidade de andar e falar. Breve contração involuntária de um músculo ou grupo de músculos (chamada contração mioclônica) geralmente começa entre as idades de 4 e 5 anos. Aos 6 anos de idade, a maioria dos bebês é totalmente dependente de seus cuidadores e muitos precisam de uma sonda para se alimentar. A maioria das crianças com doença CLN2 morre entre 6 e 12 anos de idade.

- Doença CLN2, início tardio.

Em algumas crianças com anormalidades CLN2, a doença se desenvolve mais tarde na infância - por volta dos 6 ou 7 anos de idade - e a doença progride mais lentamente. Com a manifestação posterior da doença CLN2, perda de coordenação (ataxia) pode ser o sintoma inicial. Crianças doentes podem viver até a adolescência.

- Doença CLN3, início juvenil (idade 4-7 anos).

A doença é causada por uma mutação em CLN3 um gene encontrado no cromossomo 16. O gene controla a produção de uma proteína chamada batenina, encontrada nas membranas celulares. A maioria das crianças com a doença CLN3 carece de parte do gene, o que, por sua vez, resulta na incapacidade de produzir proteínas. A perda de visão rapidamente progressiva começa entre as idades de 4 e 7 anos. As crianças desenvolvem problemas de aprendizagem e de comportamento, bem como um declínio lento da função cognitiva (demência), e as convulsões começam por volta dos 10 anos. Durante a adolescência, as crianças com doença CLN3 desenvolvem movimentos lentos, rigidez e perda de equilíbrio (também chamado de parkinsonismo). Os pacientes têm dificuldades com a fala e a linguagem. À medida que envelhecem, crianças e adolescentes tornam-se cada vez mais dependentes de seus cuidadores. A maioria das crianças com a mutação CLN3 morrer na idade de 15-30.

- Doença CLN4, com início em adultos.

Também conhecida como doença de Kufs do tipo B, esta forma muito rara geralmente começa no início da idade adulta (geralmente por volta dos 30 anos) e causa problemas de movimento e demência precoce. Os sintomas progridem lentamente e a doença CLN4 não causa cegueira. O distúrbio é devido a mutações em um gene DNAJC5 no cromossomo 20. A idade da morte varia entre os indivíduos afetados.

- Doença CLN5, variante com início infantil tardio.

Esta doença é causada por problemas com uma proteína lisossomal chamada CLN5, cuja função é desconhecida. Gene CLN5 localizado no cromossomo 13. Nos primeiros anos de vida, as crianças desenvolvem-se normalmente antes de começarem a perder habilidades e desenvolver problemas de comportamento. Convulsões e espasmos mioclônicos geralmente começam entre as idades de 6 e 13 anos. A visão se deteriora e, eventualmente, é perdida. As crianças têm problemas de aprendizagem, problemas de concentração e memória. Alguns podem precisar de um tubo de alimentação. A maioria das crianças com mutações CLN5 viver até o final da infância ou adolescência.

- Doença CLN6, variante de início infantil tardio.

Gene CLN6, localizado no cromossomo 15, controla a produção da proteína CLN6, também chamada de linklin. A proteína é encontrada nas membranas celulares (predominantemente em uma estrutura chamada retículo endoplasmático). Sua função é indefinida. Os sintomas em crianças variam, mas geralmente aparecem após os primeiros anos de vida e incluem atrasos no desenvolvimento, mudanças de comportamento e epilepsia. As crianças perdem suas habilidades de andar, brincar e falar com o tempo. Eles também desenvolvem contrações mioclônicas, problemas de sono e perda de visão. A maioria das crianças com a mutação CNL6 morre no final da infância ou no início da adolescência.

- Doença CLN6, início adulto.

Também conhecida como doença de Kufs Tipo A, esta forma de doença CLN6 mostra sinais no início da idade adulta, incluindo epilepsia, deficiência controlar os músculos dos braços e pernas (resultando em falta de equilíbrio ou coordenação, ou problemas para caminhar) e um declínio lento, mas progressivo Funções cognitivas.

- DoençaCLN7, variante de início infantil tardio.

Esta doença é causada por mutações no gene CLN7localizado no cromossomo 4, que produz a proteína MFSD8, um membro de uma família de proteínas chamadas superfamília dos principais facilitadores. Esta superfamília está envolvida no transporte de substâncias através das membranas celulares. Como acontece com todas as formas da doença de Batten, um defeito genético resulta na produção inadequada de proteínas. Os atrasos no desenvolvimento começam depois de alguns anos em uma criança com desenvolvimento normal. As crianças geralmente desenvolvem epilepsia entre as idades de 3 e 7 anos, juntamente com problemas de sono e espasmos mioclônicos. As crianças começam a perder a capacidade de andar, brincar e falar à medida que a doença progride, com rápida progressão dos sintomas observados entre as idades de 9 e 11 anos. A maioria das crianças com esse transtorno vive até o final da infância ou adolescência.

- Doença CLN8 com epilepsia e transtornos de retardo mental progressivo (EIPPD).

CLN8 o gene causa epilepsia com declínio progressivo da função mental. Um gene localizado no cromossomo 8 codifica uma proteína, também chamada de CLN8, que é encontrada em membranas celulares - principalmente no retículo endoplasmático (parte do mecanismo de eliminação de lixo células). A função da proteína não foi estabelecida. Os sintomas começam a aparecer entre as idades de 5 e 10 anos e incluem epilepsia, declínio cognitivo e mudanças comportamentais. Após a adolescência, as convulsões geralmente se tornam muito intermitentes. Algumas pessoas perdem a fala. Os pacientes podem viver até a idade adulta. Uma forma muito rara da doença às vezes é chamada de síndrome da epilepsia do norte, porque ocorre em certas famílias na mesma região da Finlândia.

- Doença CLN8, variante de início tardio.

Crianças entre 2 e 7 anos de idade desenvolvem sintomas que incluem perda de visão, problemas cognitivos, desequilíbrio, espasmos mioclônicos e mudanças de comportamento. Crianças por volta dos 10 anos de idade desenvolvem epilepsia resistente ao tratamento e uma perda acentuada de habilidades cognitivas. Muitas crianças perdem a capacidade de andar ou ficar em pé sem ajuda. A expectativa de vida é desconhecida; algumas crianças sobreviveram até a segunda década de vida.

- Doença CLN10.

Esta é uma doença muito rara causada por uma mutação no gene CTSDlocalizado no cromossomo 11, que produz uma proteína conhecida como catepsina D. A catepsina D é uma enzima que decompõe outras proteínas do lisossoma. A doença geralmente começa logo após o nascimento, embora possa ocorrer mais tarde na infância ou na idade adulta. Algumas crianças têm microcefalia, uma cabeça anormalmente pequena com cérebro de tamanho reduzido.

• Com as convulsões congênitas, as convulsões podem ocorrer antes do nascimento, mas são difíceis de distinguir dos movimentos normais do bebê. Após o nascimento, os bebês podem ter convulsões que não respondem ao tratamento, problemas respiratórios que podem progredir para insuficiência respiratória e apneia obstrutiva do sono. O bebê pode morrer logo após o nascimento ou nas primeiras semanas de vida.
• A forma infantil tardia da doença é caracterizada por um início tardio dos sintomas e uma progressão mais lenta da doença. À medida que as crianças crescem, elas desenvolvem convulsões e problemas progressivos de visão, equilíbrio e habilidades intelectuais. Os pacientes também podem ter problemas de coordenação dos movimentos musculares e problemas para caminhar (ataxia), bem como músculos muito rígidos (espasticidade). As crianças com a doença geralmente morrem cedo na infância.

Epidemiologia

Não se sabe quantas pessoas têm a doença de Batten, mas algumas estimativas colocam a incidência em até 1 em 12.500 em algumas populações. Muitas outras pessoas podem ser portadoras (veja. abaixo) um gene defeituoso que pode causar qualquer doença de Batten. Embora a doença de Batten seja rara, as variantes de início na infância são os distúrbios neurodegenerativos mais comuns na infância. Às vezes, a doença de Batten ocorre em mais de uma pessoa em famílias com genes defeituosos.

Diagnóstico

Após a história individual e familiar e exame neurológico, vários testes podem ser usados ​​para diagnosticar a doença de Batten e outras lipofuscinose ceróide neuronal. Atualmente, a maioria dos diagnósticos da doença de Batten são feitos por testes genéticos. Os possíveis testes de diagnóstico incluem:

• Análise de DNA / teste genético pode confirmar a presença de um gene mutado que causa lipofuscinose ceróide neuronal e também pode ser usado para diagnóstico pré-natal (antes do nascimento) desta doença. Cada vez mais, os genes NCL são incluídos em painéis genéticos de epilepsia disponíveis comercialmente que testam vários genes ao mesmo tempo.
• Medição da atividade enzimática pode ser usado para confirmar ou excluir doenças CLN1 e CLN2.
• Exames de sangue ou urina pode identificar anormalidades que podem indicar a doença de Batten. Por exemplo, níveis elevados de uma substância química chamada dolicol são encontrados na urina de muitas pessoas com NCL, e a presença de glóbulos brancos anormais contendo buracos ou cavidades, chamados linfócitos vacuolados, são comuns a algumas mutações doenças.
• Amostras de pele ou tecido pode mostrar formas distintas formadas pelo acúmulo de lipofuscina - algumas parecem crescentes e outras como impressões digitais quando vistas em um microscópio especial. As lipofuscinas também ficam amarelo-esverdeadas quando vistas ao microscópio sob luz ultravioleta.
• Eletroencefalograma (EEG) monitora a atividade cerebral usando eletrodos que são colocados no couro cabeludo. Padrões na atividade elétrica do cérebro sugerem que o paciente tem epilepsia e alguns padrões, juntamente com resultados de testes e histórico médico, podem indicar fortemente um tipo específico de doença Batten.
• Exames de olho elétrico, que incluem respostas evocadas visualmente (que medem a atividade elétrica no cérebro gerada pela visão) e um eletrorretinograma (usado para detectar anormalidades da retina) pode revelar vários problemas oculares associados a vários NTSL. A cor amarelo esverdeado da lipofuscina às vezes pode ser determinada examinando a parte posterior do olho. Eles agora são menos comuns porque a maioria dos diagnósticos pode ser feita com testes de DNA.
• Diagnóstico por imagem o uso de tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI) pode ajudar os médicos a encontrar mudanças na aparência do cérebro.

Tratamentos padrão

Nenhum tratamento específico é conhecido para reverter os sintomas de qualquer forma da doença de Batten. Em 2017, o FDA aprovou a terapia de reposição enzimática para o tratamento de uma doença CLN2 (deficiência de TTP1) chamada cerliponase alfa (Brineira®), que demonstrou retardar ou interromper a progressão sintomas. Não existe tratamento que possa retardar ou interromper a progressão da doença em outra lipofuscinose ceróide neuronal.

Às vezes, as convulsões podem ser reduzidas ou controladas com medicamentos anticonvulsivantes. Outros medicamentos estão disponíveis para tratar a ansiedade. depressão, parkinsonismo (rigidez e dificuldade em caminhar / executar tarefas) e espasticidade (rigidez muscular). Problemas médicos adicionais podem ser tratados apropriadamente à medida que surgem. A terapia física e ocupacional pode ajudar os pacientes com a doença de Batten a se manterem produtivos pelo maior tempo possível. Os grupos de apoio podem ajudar crianças, adultos e famílias afetadas a compartilhar problemas e preocupações comuns e a lidar com sintomas graves.

Previsão (quantos pacientes vivem)

Com o tempo, as crianças afetadas perdem a visão, sofrem de deficiência intelectual, convulsões exacerbadas e perda progressiva das habilidades motoras. Como resultado, os pacientes com a doença de Batten ficam presos à cama, precisam de cuidados 24 horas por dia e morrem prematuramente. A taxa de desenvolvimento dos sintomas e a duração do curso da doença dependem do início dos sintomas (formas clássicas de Batten).

FORMATO	IDADE DE INÍCIO	FIM DA VIDA
Infantil	6 meses a 2 anos	Meio da infância
Infantil tardio	2 a 4 anos	8 a 10 anos
Juvenil	5 a 10 anos	Do final da adolescência ao início dos 20 anos
Adulto	25 a 43 anos	Vida normal