Síndrome de Bloom: o que é, causas, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a Síndrome de Bloom?

Síndrome de Bloom, também chamado Síndrome de Bloom-Torre-Macheikik ou eritema telangiectásico congênito, é uma genodermatose rara caracterizada pela instabilidade do genoma e predisposição ao desenvolvimento de vários tipos de câncer. A síndrome de Bloom é causada por mutações em um gene BLM, que induz a formação de uma proteína helicase de DNA anormal. Os sinais mais notáveis ​​incluem falha de crescimento pré-natal, imunodeficiência leve, fotossensibilidade excessiva com lesões cutâneas semelhantes a lúpus na face, diabetes mellitus tipo 2 e hipogonadismo. O aumento do risco de neoplasias malignas na síndrome de Bloom leva à redução da expectativa de vida e ao aumento das lesões patológicas nos pacientes.

sinais e sintomas

O sinal clínico mais consistente da síndrome de Bloom, visto em todas as fases da vida, é o baixo crescimento, que afeta a altura, o peso e o perímetro cefálico. Esse déficit de crescimento começa antes do nascimento e o feto afetado geralmente é menor do que o normal para a idade gestacional. O peso médio ao nascer de meninos doentes é 1760 g (variação de 900–3189 g), e para meninas - 1754 g (variação de 700–2892 g). No entanto, as proporções do corpo são normais. A altura média de pacientes adultos do sexo masculino e feminino é de 149 cm (intervalo de 128–164 cm) e 138 cm (intervalo de 115–160 cm), respectivamente.

Embora a aparência de pessoas com o transtorno possa ser indistinguível de pessoas saudáveis ​​da mesma idade e tamanho, bebês e adultos com síndrome de Bloom geralmente têm cabeça e rosto nitidamente estreitos, mas são de proporções normais corpo. A gordura subcutânea diluída pode fazer com que o nariz e / ou orelhas se projetem. Apesar do perímetro cefálico muito pequeno, a maioria dos pacientes tem habilidades intelectuais normais.

Mais detalhes sobre os sintomas estão escritos abaixo na seção "História e Física"..

Causas

A síndrome de Bloom é uma doença autossômica recessiva rara de instabilidade cromossômica. O distúrbio é devido a mutações em um gene BLMlocalizado em 15q26.1. Gene BLM codifica a helicase BLM, que forma um complexo com duas outras proteínas, DNA topoisomerase IIIα e RMI. Mutações genéticas BLM causar erros durante a replicação do DNA e levar a mais numerosos rearranjos e quebras cromossômicas. Como resultado do alto grau de instabilidade do genoma, as pessoas com síndrome de Bloom têm maior risco de desenvolver neoplasias malignas.

Epidemiologia

A síndrome de Bloom é extremamente rara na maioria das populações, com apenas 281 pacientes no registro da síndrome de Bloom em 2018. Foi mais frequentemente descrito entre a população judia Ashkenazi. Eles representam 25% das pessoas afetadas em todo o mundo (aproximadamente 1% dos judeus Ashkenazi são portadores da mutação BLMAsh). Existem cerca de 170 casos relatados nos Estados Unidos da América. O distúrbio é mais comum em crianças cujos pais são parentes de sangue do que na população em geral. Há uma ligeira predominância de homens.

Fisiopatologia

Gene BLM codifica a helicase RecQ, RECQL3, também conhecida como proteína da síndrome de Bloom. Helicases desenrolam DNA ou RNA de fita dupla e multi-fita durante a replicação e transcrição. Em particular, a família da helicase RECQ atua como guardiã do genoma, mantendo a estabilidade do DNA em resposta ao estresse replicativo, transcricional e telomérico. Esta família de helicases é altamente conservada em todas as espécies; existem cinco helicases semelhantes a RECQ (RECQL) em mamíferos. Das cinco helicases RECQL, três estavam associadas a doenças progeróides e / ou carcinogênicas em humanos. Estes incluem a síndrome de Bloom, Síndrome de Werner e síndrome de Rothmund-Thomson com mutações em BLM, WRN e RECQL4 respectivamente. Helicases RECQL mutadas têm efeitos genômicos prejudiciais devido à desregulação do desenrolamento do DNA. Em particular, em pacientes com síndrome de Bloom, a taxa de trocas de cromátides irmãs aumenta dez vezes. Além disso, a predominância de quebras cromossômicas e rearranjos na síndrome de Bloom enfatiza ainda mais a função importante das helicases RECQL na regulação do genoma.

Histopatologia

A histopatologia da síndrome de Bloom muitas vezes simula lúpus eritematoso. Há uma borda vacuolar pronunciada com degeneração da liquefação basal, apagamento das cristas reticulares e bloqueio dos folículos. Um espessamento da membrana basal pode ou não ser notado. Na derme, ocorre infiltração superficial moderada de linfócitos, principalmente linfócitos T. A dilatação capilar também está presente na derme papilar. A imunofluorescência direta mostra depósitos inespecíficos de IgM ao longo da área da membrana basal da pele afetada.

Diagnóstico

- História e física.

Indivíduos com síndrome de Bloom apresentam retardo de crescimento pré-natal e pós-parto severo, microcefalia e traços faciais característicos (formato em quilha, hipoplasia do osso zigomático, narizes protuberantes e protuberantes ouvidos). Uma voz estridente e a ausência dos incisivos laterais superiores também estão frequentemente presentes. Os pais de crianças com síndrome de Bloom frequentemente procuram ajuda médica devido à pequena estatura da criança com um tamanho corporal proporcional. Portanto, essas crianças são frequentemente diagnosticadas erroneamente com nanismo.

As características da pele incluem fotossensibilidade e erupção cutânea semelhante à do lúpus nas maçãs do rosto. Lesões eritematosas causadas pela radiação ultravioleta podem ocorrer de forma semelhante em outras áreas expostas à luz solar, como antebraços e dorso das mãos. Telangiectasias e poiquilodermia ocorrem no início do primeiro ou segundo ano de vida em resposta à exposição ao sol. Pequenos aglomerados de telangiectasias costumam aparecer na erupção cutânea e na esclera dos olhos. Outros sinais cutâneos incluem rachaduras na boca, manchas leitosas e focos bem definidos de discromia (hipo e hiperpigmentação).

Outras anomalias incluem hipogonadismo, infertilidade masculina, menopausa prematura em mulheres, retardo mental e não dependente de insulina diabetes com um início tardio. Os pacientes são levemente imunocomprometidos, resultando em uma média recorrente inflamação na orelha e infecções sinopulmonares na infância. Isso se deve aos níveis reduzidos de imunoglobulinas plasmáticas, incluindo IgA, IgM e, às vezes, IgG. Na infância devido ao vômito, diarréia e o refluxo gastroesofágico pode ser grave desidratação. A aspiração de refluxo pode aumentar a morbidade pneumonia e o desenvolvimento de doença pulmonar crônica nesses pacientes. Insuficiência Pulmonar É a segunda causa de morte nessa população.

Pacientes com síndrome de Bloom têm alta predisposição a várias neoplasias malignas. Quase 50% dos pacientes com síndrome de Bloom serão diagnosticados com câncer em algum momento de suas vidas. O desenvolvimento do tumor ocorre, em média, mais cedo do que na população em geral. Os pacientes podem ter cânceres primários múltiplos e independentes de vários tipos e localizações. A idade média no diagnóstico do câncer é 23 anos, e a morte geralmente ocorre antes dos 30 anos. Leucemias (mieloide ou linfóide) e linfomas não Khodkin são o tipo de câncer mais comum nas duas primeiras décadas de vida (idade média de 20 anos). Os linfomas ocorrem 150–300 vezes mais frequentemente do que em uma população saudável. Infelizmente, 10% dos pacientes desenvolverão uma segunda neoplasia maligna. Estes podem incluir câncer de pulmão, trato gastrointestinal (especialmente câncer colorretal), mama, fígado, pele (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas), osteossarcoma, retinoblastoma e tumores cerebrais. As complicações das neoplasias malignas são a principal causa de morte.

- Análises.

Se houver suspeita clínica, o diagnóstico de síndrome de Bloom é confirmado por análise citogenética mostrando um aumento do número de trocas de cromátides irmãs ou configurações quadrirradiais em linfócitos, ou fibroblastos. A análise mutacional direcionada também pode ser realizada. O teste genético e pré-natal é recomendado para populações de portadores de alto risco.

Os exames laboratoriais incluem hemograma completo com contagem diferencial de linfócitos normais baixos. Esses pacientes geralmente têm células T efetoras de memória mais altas, mas células B de memória mais baixas. Os níveis plasmáticos de IgM, IgA e às vezes IgG são reduzidos.

Tratamento

Uma abordagem multidisciplinar é especialmente importante no manejo desses pacientes. Devido à raridade dessa condição e à sua complexidade, não há consenso sobre o manejo ou tratamento. Durante o período neonatal, a ingestão de líquidos deve ser estritamente controlada para evitar desidratação com risco de vida. A suplementação com tubo de gastrostomia pode ser útil na prevenção da desidratação e desnutrição, mas não parece melhorar o crescimento linear. A administração do hormônio do crescimento parece ser ineficaz em aumentar a taxa de crescimento ou crescimento de um adulto. Além disso, pode aumentar o risco de desenvolver um tumor. Antibióticos apropriados são usados ​​para tratar infecções. A terapia de reposição de imunoglobulina pode ser usada em pacientes com imunodeficiência significativa. Para o tratamento do diabetes mellitus, é necessária a supervisão cuidadosa de um endocrinologista.

De acordo com um estudo, o rastreamento hematológico de neoplasias malignas em crianças deve ser evitado devido à falta de benefícios prognósticos no diagnóstico precoce. No entanto, a remoção cirúrgica precoce de carcinomas é benéfica para adultos, portanto, é recomendável que você faça exames anualmente para câncer de mama, cervical e de cólon. Devido ao alto risco de ruptura cromossômica, a exposição à radiação deve ser minimizada. Para rastreamento e diagnóstico de câncer, ressonância magnética e ultrassom devem ser usados ​​em vez de tomografia computadorizada e radiografia. Devido ao risco de aumento da toxicidade, os agentes quimioterápicos podem precisar de ajuste de dose. Em particular, 5-fluorouracil mostrou induzir níveis mais elevados de fragmentação de DNA. A radioterapia deve ser evitada. A radioterapia de prótons tem se mostrado uma alternativa mais segura à radioterapia.

Previsão

Muitos pacientes com síndrome de Bloom sobrevivem até a idade adulta. A idade média de morte é de 26 anos, na maioria das vezes devido a complicações de uma neoplasia maligna. A segunda causa mais comum de morte é crônica doenças pulmonares.

Complicações

Os pacientes freqüentemente desenvolvem depressão grave da medula óssea e toxicidade, mesmo com doses reduzidas de quimioterapia e radiação. Conseqüentemente, as neoplasias malignas são muito difíceis de tratar; embora a radioterapia de prótons tenha tido algum sucesso. No entanto, mesmo os pacientes em remissão de câncer muitas vezes morrem de complicações causadas por pneumonia, doença pulmonar crônica, doença hepática ou sepse.