Síndrome carcinoide: o que é, sinais, tratamento, prognóstico

O que é síndrome carcinóide?

Síndrome carcinóide refere-se a um grupo de sintomas causados ​​pela liberação sistêmica de vários tipos de fatores humorais, como como polipeptídeos, aminas biogênicas e prostaglandinas, principalmente de neuroendócrinos bem diferenciados tumores. Anteriormente, os tumores neuroendócrinos bem diferenciados eram conhecidos como tumores carcinóides. Os tumores neuroendócrinos se originam de células enterocromafins que são onipresentes em nosso corpo. É relatado que apenas cerca de 10% dos tumores neuroendócrinos resultam em síndrome carcinóide.

sinais e sintomas

A síndrome carcinoide ocorre em cerca de 10% dos tumores carcinoides e ocorre quando substâncias vasoativas dos tumores entram na circulação sistêmica, evitando a destruição pelo fígado. Se o tumor primário for do trato gastrointestinal (daí a liberação de serotonina na circulação portal hepática), síndrome carcinoide geralmente não ocorre até que a doença tenha se desenvolvido o suficiente para suprimir a capacidade do fígado de metabolizar a serotonina liberada.

• Vermelhidão: O sinal clínico mais importante é o rubor da pele, geralmente da cabeça e parte superior do tórax.
• Diarréia: Pode estar associado a cólicas abdominais. Este sintoma está associado à ação da serotonina, histamina e gastrina.
• Dor abdominal: decorre hepatomegalia, obstrução do intestino delgado ou falta de oxigênio no intestino delgado.
• Broncoespasmo, que pode ser causada por histamina ou serotonina, afeta cerca de 15% dos pacientes com síndrome carcinoide e costuma ser acompanhada de vermelhidão da pele, espirros e falta de ar.
• Doença cardíaca carcinoide: 19% a 60% dos pacientes com síndrome carcinoide desenvolvem doença cardíaca carcinoide. A serotonina causa fibrose das válvulas cardíacas direitas, especialmente da válvula tricúspide.

Causas

A síndrome carcinoide é mais comumente causada por tumores neuroendócrinos do intestino médio que metastatizam para o fígado. Os tumores neuroendócrinos do cólon anterior e posterior também raramente causam a síndrome carcinoide. Os tumores neuroendócrinos ocorrem com mais frequência no trato gastrointestinal (cerca de 70%) e, em seguida, no trato respiratório (cerca de 25%). Os tumores neuroendócrinos raramente ocorrem em outras áreas, como ovários, testículos e rins.

Epidemiologia

Os tumores neuroendócrinos são tumores relativamente raros. Como mencionado acima, apenas cerca de 10% dos tumores neuroendócrinos resultam em síndrome carcinóide. SEER (Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados do Instituto Nacional do Câncer é uma fonte de informações epidemiológicas sobre incidência e sobrevida de câncer nos Estados Unidos), a incidência de tumores neuroendócrinos na zona não pancreática, ajustada para a idade, é de 4,7 por 100 000. A incidência de tumores neuroendócrinos está crescendo. A incidência de tumores neuroendócrinos, incluindo não pancreáticos e pâncreas, aumentou de 1,09 para 5,25 por 100.000 entre 1973 e 2004 (de acordo com SEER). Esse aumento na morbidade nas últimas décadas provavelmente se deve ao aumento no número de estudos endoscópicos e de radioimagem. A incidência depende do gênero e raça. Dados recentes mostram que a incidência de tumores neuroendócrinos é maior em homens negros do que em europeus (6,46 contra 4,6 por 100.000). A proporção da incidência de tumores em homens e mulheres é quase a mesma, nos homens é um pouco maior. A idade média de diagnóstico dos tumores neuroendócrinos é de 55 a 60 anos.

Fisiopatologia

A fisiopatologia da síndrome carcinoide é baseada no fato de que aminas e peptídeos biologicamente ativos entram na circulação sistêmica e escapam do metabolismo de primeira passagem no fígado. Normalmente, esses produtos biologicamente ativos são inativados no fígado. No entanto, nos casos de tumores neuroendócrinos com metástases hepáticas, esses produtos biologicamente ativos entram na circulação sistêmica diretamente ou não são inativados devido à disfunção hepática.

Menos comumente, a síndrome carcinoide pode ocorrer sem metástases hepáticas em condições como um tumor intestinal primário com disseminação metástases nos linfonodos retroperitoneais, tumor de ovário ou carcinoide brônquico, que liberam aminas bioativas diretamente no sistema fluxo sanguíneo.

Os tumores neuroendócrinos secretam cerca de 40 tipos de aminas e peptídeos biologicamente ativos. Os mais comuns são serotonina, histamina, taquicininas, calicreína e prostaglandinas. A maioria das manifestações clínicas está associada à serotonina, que é um produto final do metabolismo do triptofano.

Normalmente, apenas 1% do triptofano é convertido em serotonina. No entanto, no caso de tumores neuroendócrinos, até 70% do triptofano é metabolizado em serotonina. A serotonina sofre reações oxidativas que levam à formação do ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) via aldeído desidrogenase, que é então excretado na urina.

A serotonina causa aumento das habilidades motoras e secreção excessiva do trato gastrointestinal, o que leva à diarreia. Como a maior parte do triptofano é direcionado para a via da serotonina por tumores neuroendócrinos, isso leva a uma deficiência de triptofano, que é necessário para a síntese de niacina. Assim, a deficiência de niacina resulta em pelagra, que se manifesta pela tríade dermatite, demência e diarréia. As prostaglandinas também estão envolvidas no aumento da motilidade intestinal e na secreção de fluidos no trato gastrointestinal, causando diarreia.

Os tumores carcinoides do intestino anterior e dos pulmões não possuem a enzima L-aminoácido descarboxilase aromática, que metaboliza o 5-hidroxitriptofano em serotonina. Assim, os tumores carcinóides do pulmão e intestino anterior não produzem serotonina. Por outro lado, os tumores neuroendócrinos do intestino grosso geralmente não produzem hormônios bioativos.

Os tumores carcinoides pulmonares produzem principalmente histamina, que pode causar rubor e coceira atípicos. As taquicininas (substância p, neurocinina A, neuropeptídeo k) também são responsáveis ​​pelo eritema devido à sua ação vasodilatadora.

Diagnóstico

Para algum grau de suspeita clínica, o teste inicial mais útil é determinação do nível de ácido 5-hidroxiindolacético, o produto final do metabolismo da serotonina, em urina diária. Pacientes com síndrome carcinoide normalmente excretam mais de 25 mg de 5-HIAA por dia.

- Estudos de visualização.

Para a localização de lesões primárias e metástases, o método de imagem inicial é octreoscan, onde o análogos da somatostatina de índio-111 (octreotida) são usados ​​na cintilografia para detectar tumores que expressam receptores somatostatina. A taxa de detecção média com octreoscan é de cerca de 89%, em contraste com outras técnicas de imagem, como tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética, com uma taxa de detecção de cerca de 80%. Análogos de somatostatina marcados com gálio-68, como 68Ga-DOTA-Octreotato (DOTATATE) realizados em um scanner PET / CT são superiores ao octreoscan convencional.

Normalmente, as tomografias computadorizadas mostram alterações do tipo aracnóide / caranguejo no mesentério devido à fibrose causada pela liberação de serotonina. PET / CT com 18F-FDG, que mede o aumento do metabolismo da glicose, também pode ajudar a localizar lesões carcinoides ou avaliar metástases. A cromogranina A e a serotonina plaquetária estão elevadas.

O ecocardiograma transtorácico mostra espessamento valvar e diminuição da mobilidade valvar. A ressonância magnética cardíaca é útil para mostrar a anatomia e a função dos ventrículos.

- Localização do tumor.

A localização do tumor pode ser extremamente difícil. A ingestão de bário e o subsequente exame dos intestinos podem, às vezes, mostrar inchaço. Recentemente, a videoendoscopia de cápsula tem sido usada para localizar o tumor. A laparotomia costuma ser a maneira definitiva de localizar o tumor. O octreoscan é outra forma de localização do tumor. O índio-111 é injetado em uma veia onde os tumores absorvem o radionuclídeo de índio-111 e se tornam visíveis no scanner. Apenas os tumores absorvem a substância somatostatina índio-111, o que torna o exame eficaz.

Tratamento

Existem vários tratamentos para a síndrome carcinoide, que incluem análogos da somatostatina, terapia terapêutica destinada a fígado, a remoção cirúrgica nas fases iniciais de tumores neuroendócrinos de baixo grau e quimioterapia para o tratamento de tumores neuroendócrinos pouco diferenciados ou refratários síndrome carcinóide.

A cirurgia desempenha um papel vital no tratamento da síndrome carcinoide com ou sem metástases. Se possível, sempre considere a ressecção cirúrgica do tumor primário, bem como metástases nodais e hepáticas para reduzir a carga do tumor.

- Gerenciamento médico.

Dois análogos da somatostatina estão disponíveis para tratamento médico: octreotida e lanreotida. A somatostatina é um peptídeo aminoácido que é um hormônio inibitório sintetizado por células parácrinas encontradas em todo o trato gastrointestinal. Ele inibe a liberação da maioria dos hormônios endócrinos do trato gastrointestinal. Cerca de 80% dos tumores neuroendócrinos possuem receptores de somatostatina. O uso de um análogo da somatostatina inibe a liberação de aminas biogênicas, resultando no controle de sintomas como afrontamentos e diarréia.

Octreotide está disponível como uma injeção subcutânea de ação curta, bem como um depósito para injeção intramuscular (Sandostatin® LAR), que pode ser administrado mensalmente. Os pacientes devem começar com 20-30 mg IM a cada quatro semanas e podem precisar aumentar gradualmente a dose. O octreotido de curta ação pode ser usado em pacientes com sintomas graves ou refratários.

A lanreotida é uma droga de ação prolongada (somatulina de depósito) administrada na dose de 60 a 120 mg a cada quatro semanas. Tem a mesma potência do octreotide.

Ambos os análogos da somatostatina fornecem alívio dos sintomas em 50-70% dos pacientes e respostas bioquímicas em 40-60% dos pacientes. Muitos estudos demonstraram que a octreotida e a lanreotida também inibem a proliferação de células tumorais.

Os efeitos colaterais mais comuns associados aos análogos da somatostatina são náuseas, inchaço e esteatorreia causada por má absorção pancreática. Os suplementos de enzimas pancreáticas geralmente ajudam a aliviar os sintomas adversos. Devido à diminuição das habilidades motoras e contração vesícula biliar devido ao efeito inibitório da somatostatina, os pacientes correm o risco de desenvolver sedimento biliar e cálculos biliares.

- Cirurgia.

Em pacientes com tumores neuroendócrinos dos brônquios com síndrome carcinoide diagnosticada em estágio inicial, a ressecção cirúrgica do tumor leva à cura completa da síndrome carcinoide. Em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis ​​cirurgicamente, ressecção cirúrgica ou hepatectomia parcial, os sintomas melhoram. Foi relatado que em pacientes com carga tumoral grave e doença extensivamente metastática cirurgia paliativa citorredutora ou cirurgia para remover o tumor melhora os sintomas, morbidade e mortalidade. A colecistectomia seletiva também pode ser sugerida durante a cirurgia para prevenir a formação depósitos do trato biliar e a formação de cálculos biliares, que podem ocorrer com terapia analógica somatostatina. A ressecção endoscópica de tumores neuroendócrinos precoces do estômago e reto (menos de 1 cm) pode levar à recuperação completa da síndrome carcinoide.

Em pacientes com tumores cardíacos neuroendócrinos com regurgitação tricúspide grave, a substituição da válvula tricúspide pode reduzir a mortalidade.

Um paciente que não é candidato à cirurgia, mas tem uma maior carga tumoral, especialmente com metástases hepáticas, transarterial quimioembolização.

- Sintomas refratários.

As seguintes opções de terapia estão disponíveis para um paciente com sintomas refratários:

1. Doses adicionais de octreotida de ação curta ou doses de depósito mais frequentes de octreotida ou lanreotida (a cada três semanas em vez de a cada quatro semanas).
2. Telotristat: Um inibidor de hidroxilase de triptofano oral recentemente aprovado para o tratamento da síndrome carcinoide para uso em combinação com análogos da somatostatina para controlar a diarreia. É prescrito na dose de 250 mg 3 vezes ao dia com as refeições.
3. Interferon: O interferon alfa pode ser usado em um paciente que não responde a um análogo da somatostatina. O interferon atua interrompendo o ciclo celular nas células tumorais, estimulando as células T e inibindo a angiogênese das células tumorais, resultando em necrose tumoral.
4. Antidiarréicos, como loperamida, lomotil, colestiramina (especialmente para aqueles que passaram por cirurgia de intestino).
5. Terapia sistêmica. A quimioterapia citotóxica mais comum usada para a síndrome carcinoide é o everolimus, que é um inibidor do mTOR. O everolimus demonstrou melhorar os sintomas ao aumentar a depuração do 5-HIAA, mas os estudos não mostraram melhora na sobrevida livre de doença.
6. Terapia de radioligando com receptores de peptídeos para a distribuição de radiação direcionada a tumores que expressam o receptor de somatostatina.

- Prevenção e tratamento da crise carcinóide.

Crise carcinóide: Pacientes com síndrome carcinoide podem apresentar instabilidade hemodinâmica grave devido a ataques agudos graves de hiperemia persistente com broncoespasmo e hipotensão. Os fatores que podem desencadear uma crise carcinoide são sedativos, anestésicos, catecolaminas, cirurgia e necrose tumoral. Isso se deve à liberação repentina de uma quantidade avassaladora de compostos vasoativos.

Em todos os pacientes com metástases, os níveis urinários diários de 5-HIAA devem ser determinados. Com um aumento, o octreotide deve ser prescrito profilaticamente. Em pacientes com tumores funcionantes ou com metástases hepáticas, a administração pré-operatória de octreotida de 300 a 500 μg IM / é obrigatória para prevenir a crise carcinoide. Uma dosagem adicional pode ser necessária durante a cirurgia. Agentes adrenérgicos de controle da pressão arterial, que podem ter um efeito paradoxal, devem ser evitados.

Se ocorrer uma crise carcinoide, o octreotide 500–1000 mcg por via intravenosa deve ser administrado em bolus seguido por infusão contínua na dose de 50–200 mcg / hora. No caso de hipotensão intra-operatória, cálcio e catecolaminas devem ser evitados, pois prejudicam a liberação de mediadores do tumor.

- Recomendações de ecocardiograma.

Pacientes com um aumento significativo (mais de cinco vezes o limite superior do normal) serotonina / 5-HIAA sérica na urina, sinais e sintomas de doença cardíaca carcinoide, ou se uma grande cirurgia estiver planejada, ela deve ser realizada ecocardiograma.

Previsão

O prognóstico varia de paciente para paciente. Ela varia de 95% de sobrevida em 5 anos para doença localizada a 80% de sobrevida em 5 anos para pacientes com metástases hepáticas. O tempo médio de sobrevivência desde o início do tratamento com octreotida aumentou para cerca de 12 anos.