Síndrome de Li-Fraumeni: o que é, sintomas, tratamento, prognóstico

O que é a síndrome de Li-Fraumeni?

Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é uma história familiar hereditária de uma ampla gama de certos tipos de câncer, muitas vezes raros (carcinomas). Está associada a uma mudança (mutação) em um gene supressor de tumor conhecido como TP53. A proteína p53 resultante produzida pelo genoma está danificada (ou não está funcionando corretamente) e não pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de tumores malignos. Crianças e pacientes jovens são suscetíveis ao desenvolvimento de vários tipos de câncer, principalmente sarcoma de tecidos moles e ossos câncer de mama, tumores cerebrais, carcinoma do córtex adrenal e leucemia aguda. Outros tipos de tumores malignos observados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni incluem cânceres do trato gastrointestinal e pulmões, rins, glândula tireóide e pele e órgãos gonadais (cancro do ovário, testículos e próstata).

É importante notar que nem todas as pessoas com uma mutação genética TP53 o câncer certamente se desenvolverá, mas os riscos são muito maiores do que na população em geral. O diagnóstico de SLF é fundamental para que as famílias afetadas possam buscar aconselhamento genético adequado e acompanhamento para detecção precoce de tumores.

SLF foi reconhecido pela primeira vez em 1969. Frederick Lee e Joseph Fraumeni Jr. enquanto estudava câncer pediátrico e familiar no National Cancer Institute. Eles descreveram quatro famílias com múltiplas formas iniciais de câncer em crianças e pacientes jovens. A síndrome foi descrita pela primeira vez em uma publicação intitulada "Síndrome de Li-Fraumeni" em 1982 por pesquisadores do Reino Unido, que descreveram duas famílias com múltiplas formas de câncer.

Em 1990, as variantes herdadas do gene TP53 foram considerados a principal causa de SLF. Essa descoberta oferece uma oportunidade especial para testes genéticos e intervenções clínicas que podem prevenir o câncer, detectá-lo precocemente e tratá-lo em pessoas com SLF. Esta descoberta também serviu de ímpeto para pesquisas moleculares futuras. TP53, que geralmente é encontrado no tecido tumoral de pacientes com câncer.

sinais e sintomas

A síndrome de Li-Fraumeni pode ser suspeitada se alguém tiver um histórico pessoal ou familiar de câncer. Além disso, existem certos tipos de câncer raros associados a essa síndrome que devem alertar os médicos para a possibilidade de um diagnóstico de SLF. Pacientes e famílias com múltiplos cânceres infantis ou cânceres raros específicos, como câncer de córtex adrenal, carcinoma do plexo coróide, anaplásico rabdomiossarcoma, meduloblastoma subtipo SHH (ouriço sônico) ou hipodiplóide leucemia linfoblástica agudadeve alertar os médicos sobre o potencial da síndrome do câncer hereditário, como Li-Fraumeni. Embora seja cada vez mais referida como síndrome do câncer hereditário, nem todos os médicos estão cientes do diagnóstico de SLF.

Os tumores malignos mais intimamente associados (cânceres principais) com SLF incluem:

• sarcoma de tecidos moles;
• steosarcoma;
• câncer de mama;
• tumores cerebrais e do sistema nervoso central (glioma, carcinoma do plexo coróide, meduloblastoma subtipo SHH, neuroblastoma);
• carcinoma adrenocortical;
• leucemia aguda.

Outros tipos de tumores podem aparecer, mas os riscos são menores do que para os principais tipos de câncer:

• adenocarcinoma do pulmão;
• melanoma;
• tumores do trato gastrointestinal (por exemplo, Cancer de colo ou câncer de pâncreas);
• carcinoma renal;
• carcinoma de tireoide;
• carcinomas dos órgãos gonadais (por exemplo, Câncer de testículo, ovários, próstata).

Em pacientes com SLF, aproximadamente 50% dos cânceres se desenvolverão aos 40 anos e até 90% provavelmente aos 60 anos, enquanto como as mulheres têm quase 100% de risco de desenvolver câncer durante a vida devido ao risco acentuadamente aumentado de câncer seios. Muitas pessoas com SLF desenvolvem dois ou mais cânceres primários ao longo da vida.

Causas e fatores de risco

A síndrome de Li-Fraumeni é causada por uma variante patogênica herdada (embrionária) de um gene supressor de tumor TP53 no cromossomo 17. SLF foi descoberto pela primeira vez em 1969 e, em 1979, mais de 50% de todos os pacientes com câncer foram encontrados em tecido tumoral. TP53No entanto, não foi até 1990 que foi descoberto que a variante da linha germinativa TP53 é a causa da síndrome de Li-Fraumeni.

SLF segue herança autossômica dominante. A maioria das doenças genéticas é determinada pelo status de duas cópias de um gene, uma do pai e outra da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma cópia de um gene alterado é necessária para causar uma doença específica. O gene anormal pode ser herdado de qualquer um dos pais e pode resultar de uma nova mutação (alteração do gene) na pessoa afetada. O risco de passar o gene alterado do pai afetado para a prole é de 50% a cada gravidez. O risco é o mesmo para homens e mulheres.

A maioria dos pacientes com SLF tem uma mutação genética TP53 linha germinativa, mas em alguns, a síndrome de Li-Fraumeni ocorre devido a uma (nova) variante genética espontânea que ocorre no óvulo ou esperma. Em tais situações, o distúrbio não é herdado dos pais.

Existem muitos problemas de funcionamento conhecidos. TP53e cada um deles pode afetar cada membro da família de forma diferente. A maioria das famílias com SLF tem uma incidência muito alta de câncer, enquanto outras não, e até mesmo a agressividade da síndrome varia dentro das famílias. Até que ponto a opção TP53 causa tumores em uma família ou em um indivíduo, é chamado de "penetrância" - um indicador da manifestação fenotípica de um alelo em uma população.

Pessoas com SLF também podem estar predispostas a riscos carcinogênicos associados a um estilo de vida específico ou exposição ambiental, como tabagismo ou exposição à radiação. Pacientes com SLF devem tomar medidas preventivas para reduzir a exposição a fatores de risco comportamentais e carcinógenos.

Populações afetadas

Embora seja difícil estimar a incidência em uma população, provavelmente existem mais de 1000 famílias multigeracionais em todo o mundo com SLF. Até o momento, o site SLF foi solicitado a 172 países.

Não há evidência de diferença étnica ou geográfica na ocorrência da síndrome de Li-Fraumeni. mas uma prevalência excepcionalmente alta da doença foi relatada no sul e sudeste Brasil. A população SLF nesta área foi associada a uma variante altamente específica TP53, designado como R337H. Esta mudança particular na região levou os pesquisadores a suspeitarem de um único ponto de origem, com linhagens familiares remontando a um ancestral comum que migrou de Portugal há muito tempo. Curiosamente, no entanto, em contraste com o risco de 90% ao longo da vida de desenvolver carcinomas na maioria dos pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, a população O Brasil com esta "mutação fundadora" tem um risco de câncer vitalício de aproximadamente 60%, que tem uma taxa relativamente favorável. taxa de sobrevivência.

Diagnóstico

A síndrome de Li-Fraumeni é diagnosticada com base na presença de uma chamada variante patogênica ou provável patogênica no gene TP53.

Teste genético TP53 geralmente é considerado com base nos seguintes critérios.

- Pesquisa clínica (triagem clínica e testes genéticos).

O potencial para teste genético (e as implicações dos resultados) deve sempre incluir discussões com o conselheiro genético, médicos e família.

Os seguintes critérios podem ser usados ​​para determinar se o teste genético deve ser considerado:

SLF clássico é diagnosticado quando uma pessoa tem todos os seguintes critérios:

1. Sarcoma diagnosticado antes dos 45 anos de idade.
2. Um parente de primeiro grau de parentesco, ou seja, um pai, irmão, irmã ou filho com câncer com menos de 45 anos.
3. Um parente de primeiro ou segundo grau de parentesco, ou seja, avó / avô, tia / tio, sobrinha / sobrinho ou neto com câncer com menos de 45 anos ou sarcoma em qualquer idade.

Critérios de Hompret para diagnóstico clínico da síndrome de Li-Fraumeni - um conjunto recente de critérios que foram propostos para identificar famílias afetadas que vão além dos critérios clássicos listados acima. Diagnosticar SLF e realizar um teste de mutação genética TP53 considerado para qualquer pessoa com histórico pessoal e familiar que atenda a 1 dos 3 critérios a seguir:

1 critério.

• Tumor pertencente ao espectro tumoral SLF, até 46 anos de idade. Isso significa qualquer uma das seguintes doenças: sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, tumor de mama na pré-menopausa, tumor cerebral, carcinoma do córtex adrenal, leucemia ou câncer de pulmão
• Pelo menos 1 membro de uma família de primeiro ou segundo grau com um tumor associado à síndrome de Li-Fraumeni por exceto para câncer de mama, se a pessoa tiver um tumor maligno de mama antes dos 56 anos ou com múltiplos tumores.

2 critérios.

• Uma pessoa com múltiplos tumores, com exceção de múltiplos tumores de mama, 2 dos quais pertencem ao espectro do tumor SLF, e o primeiro ocorreu antes dos 46 anos de idade.

3 critérios.

• Uma pessoa com diagnóstico de carcinoma adrenocortical ou tumor do plexo coróide, ou seja, membranas ao redor do cérebro, independentemente da história familiar.

Além disso, pacientes com rabdomiossarcoma anaplásico, mulheres com câncer de mama com menos de 31 anos, pacientes com leucemia linfoblástica aguda hipodiplóide e meduloblastoma do subtipo SHH devem ser examinados, independentemente da situação familiar anamnese.

Síndrome semelhante a Li-Fraumeni (LFPS) - outro conjunto semelhante de critérios para famílias afetadas que não atendem aos critérios clássicos (ver superior). Existem duas definições sugeridas de LFPS:

1 definição LFPS, chamada de definição de Birch:

• Uma pessoa com diagnóstico de câncer infantil, sarcoma, tumor cerebral ou córtex adrenal com menos de 45 anos
• Um parente de primeiro ou segundo grau que foi diagnosticado com câncer SLF típico, tais como sarcoma, carcinoma da mama, tumor cerebral, tumor do córtex adrenal ou leucemia, em qualquer idade
• Parentes de primeiro ou segundo grau de parentesco com diagnóstico de câncer antes dos 60 anos.

2 definição LFPS, chamada de definição Iles:

• 2 parentes de primeiro ou segundo grau com diagnóstico de câncer SLF típico, como sarcoma, carcinoma de mama, carcinoma do cérebro, tumor do córtex adrenal ou leucemia, em qualquer idade.

- Outros fatores de risco específicos para câncer de mama a serem considerados:

Uma mulher que tem histórico de câncer de mama em uma idade mais jovem e não tem uma mutação identificável nos genes 1 ou 2 para câncer de mama chamada BRCA1 ou BRCA2, pode ter uma mutação TP53.

Uma mulher que é diagnosticada com carcinoma de mama antes dos 30 anos e não tem uma mutação BRCA é estimada para ter uma mutação TP53 de 4% a 8%.

Mulheres com câncer de mama diagnosticado entre 30 e 39 anos também podem ter um risco ligeiramente aumentado de mutação TP53.

Em mulheres mais jovens com carcinoma de mama, a mutação TP53 também pode ocorrer com qualquer um dos seguintes: uma história familiar de neoplasias malignas, especialmente aquelas associadas a SLF, uma história pessoal de um tumor de mama que é positivo para marcadores de estrogênio, progesterona e HER2 / neu, também conhecidos como câncer de mama "triplo positivo" e uma história pessoal de câncer adicional associado à síndrome Li-Fraumeni.

Tratamentos padrão

Atualmente, não existe um tratamento padrão para a síndrome de Li-Fraumeni. Com algumas exceções, a oncologia em pacientes com SLF é tratada da mesma forma que a oncologia em outros pacientes, mas a pesquisa continua sobre a melhor forma de gerenciar esses tipos de neoplasias malignas implicadas em SLF.

Estudos têm mostrado que pacientes com SLF parecem ter um risco aumentado de câncer induzido por radiação, portanto, o uso da radioterapia deve ser abordado com cautela. Por esse motivo, você deve limitar as varreduras de tomografia computadorizada (TC) e outros métodos de diagnóstico associados à radiação ionizante. No entanto, a radioterapia não deve ser evitada se os benefícios superarem os riscos.

Como as pessoas que vivem com SLF são propensas a desenvolver vários tipos diferentes de câncer, as pessoas devem se certificar de que incluem medidas preventivas simples, como proteção solar e abandono dos produtos do tabaco.

Pacientes com síndrome de Li-Fraumeni são propensos a ansiedade, depressão e distúrbios clinicamente significativos. O monitoramento psicológico é importante, assim como o suporte.

Previsão

Não há diferença no tratamento do câncer SLF e outros tumores malignos que ocorrem esporadicamente. Os avanços no tratamento do câncer em crianças aumentaram a taxa de sobrevivência a longo prazo da maioria das crianças. As complicações comuns em sobreviventes incluem malignidades primárias secundárias, que ocorrem mais frequentemente dentro de 6–12 anos após o primeiro tumor.

Um segundo câncer pode surgir de uma predisposição genética, como mutações constitucionais TP53. O risco de um segundo câncer aumenta com a idade, quando o primeiro câncer é diagnosticado. O risco de um segundo tumor aumenta com a exposição à radiação, portanto, as pessoas devem evitar ou minimizar a exposição à radiação diagnóstica e terapêutica sempre que possível. Eles têm uma predisposição para o desenvolvimento de tumores primários subsequentes (especialmente sarcomas) nos campos de radiação anteriores.

A probabilidade cumulativa de que uma pessoa afetada por SLF desenvolverá um segundo câncer é de cerca de 60% 30 anos após o desenvolvimento do primeiro câncer.

Complicações

Pessoas com síndrome de Li-Fraumeni podem se tornar resistentes à quimioterapia. O risco de outros tipos primários de carcinoma aumenta se ocorrer uma mutação da linha germinativa. Há evidências de que uma mutação genética TP53 pode fazer com que uma pessoa seja hipersensível à radiação ionizante. Pessoas com mutações TP53 A exposição à linha germinativa deve ser evitada ou minimizada tanto quanto possível.