Fabryho choroba: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to Fabryho choroba?

Fabryho choroba je zriedkavá dedičná porucha metabolizmu glykosfingolipidov (tukov), ktorá sa vyskytuje v v dôsledku absencie alebo výrazne nedostatočnej aktivity lyzozomálneho enzýmu a-galaktozidázy A (α-Gal A). Táto porucha patrí do skupiny stavov známych ako lyzozomálne skladovacie choroby. Tento enzymatický nedostatok je spôsobený zmenami (mutáciami) a-galaktozidázy A (GLA) gén, ktorý inštruuje bunky, aby produkovali enzým a-galaktozidázu A (α-Gal A).

Lysozómy fungujú ako primárne bunky tráviaceho traktu. Enzýmy v lyzozómoch ničia alebo trávia určité zlúčeniny a vnútrobunkové štruktúry. α-Gal A funguje tak, že štiepi komplexné molekuly lipidového cukru nazývané glykolipidy, najmä globotriaosylceramid (GL-3 alebo Gb3), jeho deacylovaná forma lyso-GL-3 / Gb3 a príbuzných glykolipidov odstránením terminálneho galaktózového cukru z konca týchto glykolipidov molekuly. Nedostatok enzýmu spôsobuje nepretržitú akumuláciu GL-3 / Gb3 a príbuzných glykolipidov v telesných bunkách, ktoré vedie k abnormalitám buniek a dysfunkcii orgánov, ktoré postihujú najmä malé cievy, srdce a obličky.

Gene GLA sa nachádza na chromozóme X, a preto je Fabryho choroba dedičná ako porucha viazaná na X. Muži s klasickým fenotypom 1. typu a neskorým nástupom fenotypu 2. typu mávajú výrazne závažnejšie ochorenia ako ženy. Ženy mávajú variabilnejší priebeh a choroba môže byť asymptomatická alebo môže mať rovnaké vážne dôsledky ako muži.

Existujú dva hlavné fenotypy choroby: typ 1 „klasický“ a typ 2 „neskorý“. Oba vedú k zlyhanie obličiek a / alebo ochorenie srdcaako aj predčasnú smrť. Muži s typom 1 majú malú alebo žiadnu funkčnú enzymatickú aktivitu α-Gal A (<3% normálnej priemernej aktivity) a výraznú akumuláciu GL-3 / Gb3 a súvisiace glykolipidy v kapilárach a malých cievach, ktoré spôsobujú hlavné príznaky v detstve alebo dospievaní Vek. Tie obsahujú:

• akroparestézie (neznesiteľná bolesť v rukách a nohách, ku ktorej dochádza počas cvičenia, horúčka, stres atď.);
• angiokeratómy (červené až modré škvrny na koži);
• anhidróza alebo hypohidróza (potenie chýba alebo je výrazne znížené);
• gastrointestinálne symptómy vrátane bolesti brucha a kŕčov;
• dystrofia rohovky.

S pribúdajúcim vekom vedie systémové ukladanie GL-3 / Gb3, najmä v srdci, k arytmii, hypertrofia ľavej komory a potom na hypertrofickú kardiomyopatiu a v obličkách na progresívnu proteinúria, zlyhanie obličiek a / alebo cerebrovaskulárnych chorôb vrátane prechodných ischemických záchvatov (TIA) a ťahy. Pred náhradnou terapiou obličiek (t.j. dialýzou a transplantáciou) a enzýmovou substitučnou terapiou bol priemerný vek úmrtia pacientov mužského pohlavia s klasickým fenotypom 1. typu ~ 40 rokov. Incidencia mužov s klasickým fenotypom 1. typu je asi 1 z 40 000, ale líši sa podľa podľa geografickej oblasti a rasy, od ~ 1 z 18 000 do 1 z 95 000 na základe skríningových štúdií novorodenci.

Naopak, muži s fenotypom 2. typu s neskorým nástupom (predtým nazývaným srdcové alebo obličkové varianty) majú zvyškovú aktivitu α-Gal A, nedostatok akumulácie GL-3 / Gb3 v kapilárach a malých krvných cievach a nevykazujú skorý prejav ako u typu 1 (t. j. akroparestézie, hypohidróza, angiokeratómy, dystrofia rohovky atď.). Spravidla sa im darí v detstve a dospievaní a zvyčajne trpia ochorením obličiek a / alebo srdca počas tretieho až siedmeho desaťročia života.

Klinické prejavy u heterozygotných žien z rodín s klasickým fenotypom typu 1 sú rôzne v dôsledku náhodnej inaktivácie chromozómu X a pohybujú sa od asymptomatické až závažné ako u mužov s klasickým heterozygotom typu 1, typu 2, môžu byť asymptomatické alebo sa u nich neskôr môžu vyvinúť renálne alebo srdcové prejavy Vek. Približne 90% heterozygotov typu 1 má charakteristickú rohovkovú dystrofiu, zatiaľ čo heterozygotní ženám typu 2 zvyčajne chýbajú charakteristické znaky rohovky alebo iné skoré prejavy typu 1. Frekvencia a závažnosť prejavov u heterozygotných žien s ochorením typu 2 sa systematicky skúmala iba v v poslednej dobe majú tendenciu mať menej a menej závažné príznaky ako muži s typom 2.

príznaky a symptómy

- Klasický fenotyp (typ 1).

Príznaky a symptómy u mužov s klasickým fenotypom 1. typu sa zvyčajne začínajú v detstve alebo dospievaní. Príznaky sa s vekom zhoršujú, predovšetkým v dôsledku postupného hromadenia glykolipidov v mikrovaskulárny systém, obličkové podocyty a kardiomyocyty, čo vedie k zlyhaniu obličiek, srdcovým chorobám a / alebo ťahy. Počiatočné a progresívne klinické príznaky zahŕňajú:

1. Akroparestézia. Bolesť je včasným symptómom klasického podtypu typu 1 a môže sa vyskytnúť u mužov vo veku 2 až 8 rokov rokov a môže sa vyskytnúť aj v detstve alebo dospievaní u heterozygotných žien, obzvlášť s horúčka. U postihnutých sa môžu vyskytnúť epizódy silnej pálivej bolesti v rukách a nohách. Silné záchvaty bolesti (Fabryho krízy) môžu trvať niekoľko hodín až niekoľko dní a často sú vyvolané cvičením, únavou, stresom a / alebo horúčkou.
2. Anhidróza alebo hypohidróza. Muži a niektoré ženy s typom 1 majú zníženú alebo chýbajúcu tvorbu potu (hypohidróza alebo anhidróza) a nepohodlie pri teplých teplotách, cvičení alebo horúčke.
3. Angiokeratóm. K včasným príznakom patrí aj červenkastá až tmavomodrá kožná vyrážka, najmä v oblasti medzi stehnami a kolenami. fotka vyššie). Tieto kožné lézie môžu byť ploché alebo vyvýšené. Často sa nachádzajú v pupku alebo genitáliách mužov s ochorením 1. typu. Muži a ženy s neskorým fenotypom 2. typu spravidla nemajú tieto charakteristické kožné lézie.
4. Gastrointestinálne problémy. Príznaky GI sú včasným prejavom Fabryho choroby typu 1. Kŕče v bruchu, časté vyprázdňovanie a hnačka, najmä po ťažkom jedle.
5. Dystrofia rohovky. Pacienti s klasickým fenotypom 1. typu majú v rohovke abnormálne usadeniny glykolipidov, ktoré vedie k charakteristickému zákalu, ktorý môže skúsený vidieť pri pohľade na štrbinovú lampu očný lekár. Tieto zmeny neovplyvňujú zrak. Krvné cievy v očiach sa môžu zdať skrútené (ako vývrtka; zakrivené) a / alebo mierne zväčšené (dilatované) v dôsledku akumulácie glykolipidov v stenách ciev.

Ďalšie ďalšie príznaky, ktoré môžu byť spojené s Fabryho chorobou typu 1, zahŕňajú:

• chronická únava;
• závraty;
• bolesť hlavy;
• všeobecná slabosť;
• nevoľnosť a / alebo vracanie;
• oneskorená puberta;
• nedostatok alebo vzácny rast vlasov;
• malformácie kĺbov prstov (zriedkavé).

Niektorí muži s klasickým typom 1 majú abnormálne nahromadenie lymfy v chodidlách a nohách spojené s edémom (lymfedém). U týchto pacientov sa hromadí lymfa, telesná tekutina obsahujúca určité biele krvinky, tuky a bielkoviny mimo cievy v priestoroch medzi bunkami a drénmi, alebo späť do krvného riečišťa lymfatickým plavidlá. K lymfedému dochádza vtedy, keď je narušená normálna drenáž (odtok) lymfy v dôsledku akumulácie glykolipidov v lymfatických cievach a lymfatických uzlinách.

- Bežné prejavy u mužov s typom 1 a 2 ochorenia.

S vekom u mužov s poruchou typu 1, zvyčajne v tretej až štvrtej dekáde, a u mužov s typom 2 v tretej až šiestej časti postupné ukladanie glykolipidov GL-3 / Gb3 vedie k renálnym a / alebo srdcovým prejavom, ako je popísané nižšie. Mnoho mužov s neskorým nástupom 2. typu, ktorí nemajú skoré prejavy pozorované pri 1. type, má problémy s obličkami, srdcové problémy alebo mozgovú príhodu.

Pacienti s neskorším podtypom typu 2 zvyčajne nemajú žiadne kožné lézie (angiokeratóm), normálne pot, neprežívajte Fabryho bolesť ani krízy a netrpíte horúčavou ani poškodením rohovky. U týchto ľudí sa neskôr v živote vyvinie ochorenie srdca alebo obličiek.

Príznaky progresívneho postihnutia orgánov zahŕňajú:

• Dysfunkcia obličiek. Progresívny pokles funkcie obličiek je spojený s progresívnou akumuláciou GL-3 / Gb3 v obličkách, najmä v endotelových bunkách, bunkách hladkého svalstva a podocytoch. Existujú histologické dôkazy o tejto akumulácii a následných bunkových a cievnych poškodenie tkaniva obličiek z detstva a dospievania u mužov a žien s klasickým typom 1 choroby. U mužov s typom 1 sa pokles zvyčajne začína zapojením podocytov a mikroalbuminúrie, čo vedie k zjavnej proteinúrii (prítomnosť proteínu v moči), rastúca strata funkcie (znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo GFR), ktoré všetky vedú k zlyhaniu obličiek a potrebe dialýzy alebo transplantácia, zvyčajne vo veku 35-45 rokov zlyhanie obličiek. Zapojenie obličiek u heterozygotných žien s typom 1 je variabilnejšie. Len asi u 10-15% žien s typom 1 sa vyvinie zlyhanie obličiek. Nie je jasné, aké percento žien s typom 2 má zlyhanie obličiek, ak nejaké existuje.
• Choroby srdca. Depozíciu GL-3 / Gb3 je možné nájsť vo všetkých srdcových tkanivách vrátane chlopní, kardiomyocytov, nervov a koronárnych artérií. Ochorenie srdca zahŕňa zväčšené srdce, zvyčajne hypertrofiu ľavej komory (LVH), ktoré vedie k hypertrofickej kardiomyopatii (HCM), arytmiám (arytmiám) a zástava srdca. LVH sa vyskytuje asi u 20% mužov a žien s priemerným vekom diagnózy vo veku 20-40 rokov u mužov s typom 1 a na konci 30-40 rokov u heterozygotných žien s typom 1. Počiatočná choroba srdca u mužov zvyčajne zahŕňa arytmie a mitrálnu regurgitáciu vo veku 20 rokov, po ktorých LVH vedie k HCM. U mužov s neskorým nástupom typu 2 sa prejavujú rovnaké srdcové prejavy ako u mužov s typom 1, ale vo vyššom veku.
• Cerebrovaskulárne komplikácie. V dôsledku postupného ukladania GL-3 / Gb3 v srdci, čo má za následok fibrilácia predsienía v malých cievach mozgu asi 7% mužov a 4% žien s Fabryho chorobou, najmä s fenotypom Ischemické alebo hemoragické cievne mozgové príhody typu 1, ktoré sa zvyčajne vyskytujú vo štvrtej dekáde života resp neskôr.
• Poruchy dýchania. Hromadenie glykosfingolipidov a následná fibróza môžu spôsobiť intersticiálnu poruchu pľúcna choroba. Patologické zmeny a prestavba tkaniva môžu zahŕňať alveoly aj bronchiálny strom, čo má za následok reštriktívne ochorenie pľúc, obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo kombinácia obštrukčného a reštriktívneho choroby. Respiračné symptómy u týchto pacientov sa môžu vyskytnúť nezávisle od kardiovaskulárnych ochorení.
• Ďalšie komplikácie: strata sluchu hluk v ušiachzávraty, pravdepodobne v dôsledku depozície GL-3 / Gb3 vo vestibulárnych štruktúrach a / alebo sluchovej neuropatie, zvyčajne sú hlásené u dospelých pacientov a hoci nie sú život ohrozujúce, prispievajú k zaťaženiu chorobami a negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Hlásené dňa depresiaa časť týchto prípadov, najmä muži s klasickým typom 1, bola klasifikovaná ako vážne depresívna.

Príčiny Fabryho choroby

Fabryho choroba je spôsobená zmenami (mutáciami) alfa-galaktozidázy A (GLA) gén umiestnený na chromozóme X. Chromozómy sa nachádzajú v jadre všetkých buniek. Nesú genetické vlastnosti každej osoby v tisícoch špecifických segmentov nazývaných „gény“, ktoré pokrývajú dĺžku chromozómov. Každý z týchto génov má v tele špecifickú funkciu.

Ľudské chromozómy sú usporiadané v pároch číslovaných od 1 do 22, pričom 23. pár chromozómov X a Y u mužov a dva chromozómy X u žien. Ľudia zdedia jeden chromozóm v každom páre od každého rodiča. Preto pri poruchách spojených s X, vrátane Fabryho choroby, môžu byť príznaky ochorenia na chromozóme X maskované alebo zmenšené u žien normálnym génom na druhom chromozóme X.

Konkrétnejšie, pretože mužom a ženám stačí jeden funkčný chromozóm X, jeden z nich X chromozómy v každej bunke ženy sú v skutočnosti „vypnuté“ spravidla náhodným spôsobom (náhodná deaktivácia) Chromozómy X).

To znamená, že pri poruchách spojených s X budú mať niektoré bunky aktivovaný chromozóm X. mutovaný Fabryho gén, zatiaľ čo iné budú mať chromozóm X s normálnym aktivovaným genóm. Preto pri Fabryho chorobe symptómy a stupeň poškodenia orgánov závisia od percenta buniek v tkanive / orgáne, kde je chromozóm X s génovou mutáciou GLA aktívny, ale s žiadnou alebo výrazne zníženou funkciou, čo čiastočne vysvetľuje, prečo je závažnosť ochorenia u žien variabilnejšia ako u mužov. Pretože muži majú iba jeden chromozóm X, ak má muž chromozóm X s mutovaným génom GLA, bude trpieť touto poruchou. V dôsledku toho sú muži s klasickými typmi 1 a 2 s Fabryho chorobou s neskorým nástupom postihnutí rovnomernejšie príznaky u žien v dôsledku náhodnej X-inaktivácie sa môžu pohybovať od asymptomatických až po také závažné ako muži.

Muži s Fabryho chorobou spojenou s X prenášajú génovú mutáciu GLA všetkým svojim dcéram, ktoré sú heterozygotné, ale nikdy nie svojim synom. Heterozygotné ženy majú 50% riziko prenosu choroby na každé svoje dieťa, dcéry i synov, s každým tehotenstvom.

Gene GLA zvyčajne dáva bunkám tela pokyn k produkcii enzýmu α-Gal A, ktorý rozkladá akumulujúce sa glykolipidy (GL-3 / Gb3) v lyzozómoch bunky. Fabryho choroba je spôsobená mutáciami v géne GLA. V géne je hlásených viac ako 965 mutácií GLAktoré sú zodpovedné za Fabryho chorobu spôsobujúcu fenotypy typu 1 alebo typu 2. Závažnosť a spektrum symptómov sa teda môže u jednotlivcov líšiť v závislosti od GLA mutácie v ich rodine. Niektoré mutácie výrazne menia enzým, takže má malú alebo žiadnu aktivitu. Tieto mutácie spôsobujú klasický podtyp typu 1, zatiaľ čo ostatné mutácie majú za následok malú zvyškovú aktivitu enzýmu a podtyp typu 2 s neskorým nástupom.

Príznaky a symptómy Fabryho choroby sa vyvíjajú v dôsledku absencie alebo výrazne nedostatočnej aktivity enzýmu a-Gal A. Pacienti s klasickým fenotypom 1. typu, ktorí nemajú žiadnu alebo majú veľmi nízku úroveň aktivity (menej ako 3% normálnej hodnoty), akumulujú glykolipid Látka GL-3 / Gb-3 (a príbuzné glykolipidy) vo väčšine telesných tkanív, najmä v malých cievach a niektorých srdcových bunkách, a obličky. Pacienti s neskorším fenotypom 2. typu majú zvyškovú aktivitu enzýmu (3-15% priemernej normálnej aktivity) a akumulujú GL-3 / Gb3, ale v menšej miere a pomalšie. Majú tendenciu mať o niečo menej závažnú formu ochorenia, ale u mužov s podtypom typu 2 sa nakoniec vyvinie závažné ochorenie srdca a / alebo zlyhanie obličiek. V géne sú aj mutácie GLAktoré sú benígne a nespôsobujú Fabryho chorobu.

Ovplyvnené populácie

Fabryho choroba je zriedkavé panetnické ochorenie, čo znamená, že sa vyskytuje u všetkých rasových a etnických skupín a postihuje mužov i ženy. Odhaduje sa, že klasická Fabryho choroba typu 1 postihuje asi jedného zo 40 000 mužov. Fenotyp 2. typu s neskorším nástupom je 3-10 krát bežnejší ako fenotyp typu 1 a v niektorých populáciách je taký bežný ako asi 1 z 1 500-4 000 mužov. Údaje z amerických skríningových štúdií pre novorodencov ukazujú, že výskyt Fabryho choroby sa v rôznych geografických oblastiach líši.

Diagnostika

Ochorenie má mnoho rôznych symptómov a lekári rôznych špecializácií môžu mať podozrenie na jeho výskyt. Často ho rozpozná neurológ po cievnej mozgovej príhode u mladého človeka, nefrológ po ochorení obličiek alebo dermatológ na základe charakteristických kožných zmien.

Keď je známe, že sa choroba vyskytuje v rodine, je možné ju včas odhaliť u ostatných členov rodiny, najmä u mužov, hneď ako sa objavia prvé príznaky.

Fabryho chorobu je možné zistiť už u plodu pri prenatálnom vyšetrení.

Obvykle pacient absolvuje sériu testov na posúdenie možného poškodenia rôznych orgánov. Pri mŕtvici sa vykonávajú zobrazovacie testy, ako sú CT a MRI. V prípade srdcových chorôb EKG, echokardiografia a niekedy aj koronárna angiografia. Ochorenie obličiek sa prejavuje najskôr proteinúriou, hematúriou a potom zvýšenou hladinou krvný kreatinín.

Prítomnosť vyššie opísaných symptómov z rôznych orgánov, najmä ak sú typické, umožňuje dôverne rozpoznať chorobu. Niektoré diagnózy však vyžadujú nedostatok alebo neprítomnosť alfa-galaktozidázy A v krvi, leukocytoch alebo kultivovaných fibroblastoch.

Liečba Fabryho choroby

Fabryho choroba spôsobuje dysfunkciu viacerých orgánov a pacienti potrebujú komplexný interdisciplinárny liečebný plán, ktorý je navrhnutý individuálne a zahŕňa špeciálne liečebné metódy zamerané na abnormálne nahromadenie substrátu a pomocné liečebné metódy zamerané na poškodenie konečnej časti organ.

Enzýmová substitučná terapia (ERT) je základným kameňom liečby Fabryho choroby a syntetický enzým vyrobený technológiou rekombinantnej DNA sa podáva vnútrožilovo. K dispozícii sú dve formy rekombinantného enzýmu, alfa-agalsidáza (Replagal®) a beta-agalsidáza (Fabrasim®). Fabrazim je jediným FZT schváleným Správou potravín a liečiv v roku 2003. Replagal a Fabrazim sú k dispozícii v Európe, Rusku a ďalších regiónoch sveta. ERT nahrádza chýbajúci enzým a znižuje nahromadené glykolipidy v bunkách v celom tele. Dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie fázy 3 a 4 preukázali bezpečnosť a účinnosť lieku Fabrasim.

Ukázalo sa, že ERT spomaľuje alebo zabraňuje poklesu funkcie obličiek, najmä ak sa začne v počiatočnom štádiu pred progresívnym poškodením obličiek, zlepší sa neuropatická bolesť a tepelná intolerancia. Včasné nasadenie ERT je dôležité, najmä u mužov s klasickým typom 1. Zavedenie ERT sa v súčasnosti odporúča mužom s klasickým typom 1 s klinickými prejavmi v každom veku alebo bez symptómov do 15 rokov. Rekombinantné „biologicky podobné“ enzýmy sú dostupné v niekoľkých krajinách vrátane Kórey a Japonska. Niekoľko ďalších prípravkov rekombinantných enzýmov je v klinickom vývoji.

Orálna terapia Migalastatom bola schválená aj na liečbu dospelých s Fabryho chorobou v EÚ (2017) a USA (2018). Liečivo je činidlo, ktoré môže viazať, stabilizovať a zvyšovať zvyškovú enzymatickú aktivitu určitých mutácií missense. Klinické štúdie preukázali účinnosť tohto prístupu. Budúci výskum určí klinickú a biochemickú účinnosť špecifických missense mutácií so zvyškovou aktivitou.

Ďalšia liečba zahŕňa nízke denné dávky difenylhydantoínu, karbamazepínu alebo Neurontinu, ktoré pomáhajú zvládnuť akroparestéziu. Mali by sa liečiť ďalšie neskoré komplikácie (ako je zlyhanie obličiek alebo srdcové problémy) symptomaticky po konzultácii s lekárom so skúsenosťami v starostlivosti o pacientov s Fabryho chorobou. V prípadoch, keď zlyhanie obličiek pokročilo, môže byť potrebné hemodialýza a transplantácia obličiek.

Predpoveď

Stredná dĺžka života mužov s Fabryho chorobou je dnes asi 58 rokov a dĺžka života žien s Fabryho chorobou je niečo viac ako 75 rokov. Najčastejšou príčinou smrti u oboch pohlaví je zlyhanie obličiek a kardiovaskulárne ochorenia.