Dravetov syndróm: čo to je, symptómy, etiológia, prognóza

Čo je to Dravetov syndróm?

Dravetov syndróm (SD) je ťažká forma epilepsiacharakterizované častými, predĺženými záchvatmi, často spôsobenými vysokou telesnou teplotou (hypertermia), oneskorenie vývoja, porucha reči, ataxia, hypotenzia, poruchy spánku a ďalšie problémy so zdravím. Diabetes mellitus je považovaný za závažný koniec spektra porúch spojených so zmenami (mutáciami) v génoch sodíkových iónových kanálov. Kanál sodíkových iónov je uzavretá porézna štruktúra v bunkovej membráne, regulácia pohybu sodíkových iónov do a von z bunky, pomáha šíriť elektrické signály pozdĺž neurónov. Sodné iónové kanály sú kritickými zložkami akéhokoľvek tkaniva, ktoré vyžaduje elektrické signály, vrátane mozgu a srdca.

Viac ako 80% pacientov s Dravetovým syndrómom má mutáciu v géne SCN1Aale nie všetky mutácie SCN1A viesť k Dravetovmu syndrómu. Do úvahy sa berie SD

epileptická encefalopatia alebo konvulzívna porucha. Diabetes mellitus sa objavuje u zdravého dieťaťa v prvom roku života, zvyčajne s generalizovaným tonickým klonickým alebo hemiklonickým záchvatom, ktorý často trvá (> 5 minút). Status epilepticus alebo záchvat trvajúci viac ako 5 minút a niekedy aj 30 minút alebo viac je bežný, najmä v prvých rokoch života, a vyžaduje si neodkladnú lekársku pomoc. Ďalšie typy záchvatov, vrátane myoklonických, atypických a komplexných parciálnych záchvatov, sa objavujú pred dosiahnutím veku 5 rokov

EEG, zobrazovanie a vývoj sú spočiatku normálne, ale abnormálne EEG a oneskorenie vývoja sa často objavujú vo veku 2 a 3 rokov. Oneskorenie sa môže pohybovať od mierneho (zriedkavé) po stredne závažné / závažné (časté) a väčšina dospelých pacientov bude potrebovať niekoho, kto sa o nich bude starať.

Nekonzistentnosť (ataxia) a nízky svalový tonus (hypotenzia) sa často objavujú v prvých rokoch a zostávajú charakteristické pre syndróm počas celého života. Chôdza sa môže časom zhoršovať, čo vedie k zníženiu pohyblivosti počas dospievania. Oneskorenú reč často pozorujeme pred dosiahnutím veku 2 rokov. Odporúča sa telesná terapia, pracovná terapia a logopédia. Medzi ďalšie bežné črty a zdravotné problémy patria problémy so správaním, problémy s rastom a výživou a tiež poruchy autonómneho nervového systému, ktorý reguluje veci ako telesná teplota a potenie

Úmrtnosť je pri Dravetovom syndróme vyššia ako vo všeobecnej populácii pacientov s epilepsiou. Odhady úmrtnosti sa v dospelosti pohybujú od 15% do 20%. Syndróm náhleho úmrtia pri epilepsii (SEDS) je najčastejšou príčinou smrti a zvyčajne sa vyskytuje počas spánku. Druhou najčastejšou príčinou smrti sú status epilepticus (status epilepticus) a komplikácie status epilepticus.

V spektre sú podozrivé aj ďalšie štáty poruchy, súvisiace s génom SCN1A, zahŕňajú (vzostupne podľa závažnosti):

• Febrilné záchvaty (FS);
• Febrilné záchvaty plus (FS +);
• Generalizovaná epilepsia s febrilnými záchvatmi plus (GEFS +);
• Neznášanlivá detská epilepsia s generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (NDE-GTKP);
• Dravetov syndróm (DM).

príznaky a symptómy

Priemerný vek pri nástupe záchvatov je 5,2 mesiaca, v rozmedzí od 1 do 18 mesiacov, najčastejšie však do 12 mesiacov. Prvý záchvat často trvá, buď s generalizovanými tonickými klonickými alebo semiklonickými zmenami, a môže byť spojený s horúčkou. Môžu sa vyskytnúť aj krátke záchvaty. Hypertermia alebo prehriatie je bežným spúšťačom cukrovky a pacientov vykazujú zvýšenú citlivosť na teplé kúpele, horúčku, námahu a ďalšie formy zlepšenia teplota.

Myoklonické záchvaty, keď sa vyskytnú, sú zvyčajne pozorované do veku 2 rokov, ale nie sú potrebné na diagnostiku. Zaostrené záchvaty bez konvulzívneho stavu so zhoršenou informovanosťou a atypickými záchvatmi sa zvyčajne vyskytujú po 2 rokoch. Typické absenčné záchvaty a epileptické kŕče nie sú časté. Počiatočná EEG, CT, MRI a lumbálna punkcia sú často normálne, aj keď spomalenie pozadia môže byť zrejmé, ak sa vykoná po útoku. Nasledujúce EEG môžu vykazovať difúzne spomalenie a / alebo generalizované šoky, zatiaľ čo ostatné obrázky zostanú normálne. MRI môže neskôr v živote vykazovať miernu generalizovanú atrofiu alebo sklerózu hippocampu. Vývoj sa zvyčajne vyskytuje počas prvého roka, ale oneskorenie sa často objavuje v 2. a 3. roku života a zvyčajne sa objavuje vo veku 18-60 mesiacov.

U starších detí a dospelých záchvaty pretrvávajú, aj keď status epilepticus sa postupom času stáva menej častým. Zjavné:

• oneskorenie vývoja;
• porucha reči;
• hypotenzia;
• nedostatok koordinácie;
• zhoršená pohyblivosť.

Každý pacient s klinickou anamnézou naznačujúcou cukrovku by mal byť geneticky testovaný SCN1A a / alebo iných génov spojených s epilepsiou. Prítomnosť mutácie SCN1A môže pomôcť potvrdiť diagnózu, ale samotná mutácia na stanovenie diagnózy nestačí a absencia mutácie diagnózu nevylučuje. Väčšina odborníkov sa domnieva, že dieťa s dvoma alebo viacerými predĺženými generalizovanými tonikami klonické alebo hemiklonické záchvaty s horúčkou alebo bez nej, genetické testovanie.

Príčiny (etiológia)

Dravetov syndróm je spojený s mutáciou génu SCN1A v 80-90% prípadov. Vylepšené genetické testovanie vrátane duplikácie, odstraňovania a identifikácie mozaicizmu toto percento stále zvyšuje. Missense (40%), nezmysel (20%), posun rámca (20%), duplikácie / delécie (7%) a mutácie miesta zostrihu (10%) boli spojené s Dravetovým syndrómom.

Ľahšie prejavy (fenotypy) stavov spojených s SCN1Asú pravdepodobne spojené s chybnými mutáciami, ale ani typ mutácie, ani umiestnenie v géne nie sú v súlade s klinickou závažnosťou diabetu.

Zdá sa, že 90% mutácií je pre dieťa nových a nie sú zdedené po rodičovi. V zdokumentovaných prípadoch zdedených mutácií SCN1A rodič má viac ľahké forma epilepsie alebo neurologické symptómy chýbajú, zatiaľ čo u dieťaťa sa vyvíja diabetes mellitus. Pokročilé testovanie našlo mozaikové mutácie u rodičov, na ktorých bol predtým negatívny test SCN1A mutácie. Mozaizmus je stav, v ktorom sú niektoré bunky v osobe geneticky odlišné od ostatných buniek v tejto osobe. To sa môže stať krátko po oplodnení, keď jedna bunka v zhluku buniek prejde spontánnou mutáciou. Mutáciu budú prenášať iba bunky pochádzajúce z tejto mutovanej bunky: nemutantné bunky ju budú mať produkujú zdravé bunky, a preto rozvinutý jedinec môže mať v sebe mierne odlišné štruktúry bunky.

Riziko recidívy je 50% v rodinách s dedičnými mutáciami SCN1A. Vzhľadom na detekciu mozaicizmu a možnosť mutácií vo vajíčkach alebo spermiách (mutácie zárodočnej línie) existuje riziko recidívy dokonca aj pre zdanlivo nové mutácie je v porovnaní s normálnou populáciou zvýšená, a teda genetická poradenstvo.

Ďalšie gény súvisiace s cukrovkou, vrátane SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 a SCN1B, ale klinický obraz v týchto prípadoch je pre syndróm často trochu atypický.

Ovplyvnené populácie

Dravetov syndróm postihuje približne 1 z 15 700 ľudí alebo 0,0064% populácie. Približne 80-90% z nich, alebo 1: 20 900 ľudí, má obe mutácie SCN1Aa klinická diagnostika cukrovky. Predstavuje približne 0,17% všetkých epilepsií.

Súvisiace poruchy

Pacienti s Dravetovým syndrómom môžu byť nesprávne diagnostikovaní s myoklonickou atonickou epilepsiou, Lennox-Gastautovým syndrómom, detská myoklonická epilepsia, genetická epilepsia s febrilnými záchvatmi plus, atypické febrilné záchvaty a mitochondriálne poruchy.

Niektorým deťom môže byť navyše diagnostikovaná fokálna epilepsia. Naopak u pacientov s myoklonickou atonickou epilepsiou, myoklonickou epilepsiou v detstve a s nimi spojených PCDH19 epilepsia môže byť nesprávne diagnostikovaná s Dravetovým syndrómom.

Starostlivá štúdia anamnézy a charakteristickej progresie Dravetovho syndrómu je dôležitá pre diferenciálnu diagnostiku.

Niekoľko génov vrátane SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 a SCN1Bboli hlásené u diabetických pacientov, ktorí dal negatívne na mutáciu SCN1A. Klinický obraz vo väčšine týchto prípadov nie je typický pre diabetes mellitus.

Diagnostika

Dravetov syndróm je klinická diagnóza. Prezentácia je jedinečnou charakteristikou a podľa konsenzu severoamerických neurovedcov so skúsenosťami s diabetom v roku 2017 obsahuje:

• Typický nástup je 1 až 18 mesiacov, najčastejšie <12 mesiacov, v priemere 5,2.
• Opakujúce sa generalizované tonicko-klonické alebo hemikonvulzívne záchvaty sú často predĺžené, ale môžu byť krátkodobé.
• Myoklonické záchvaty sa začínajú vo veku 2 rokov a sú sprevádzané stavom toku, fokálnymi záchvatmi so zhoršenou informovanosťou a atypickými záchvatmi absencie.
• Hypertermia spôsobuje u väčšiny pacientov záchvaty (v dôsledku choroby, očkovania, teplých kúpeľov, cvičenia a pod.). Medzi ďalšie faktory môžu patriť zrakové funkcie alebo fotosenzitivita, príjem potravy a pohyby čriev.
• Normálny vývoj, neurologické vyšetrenie, MRI a normálne alebo nešpecifické výsledky EEG na začiatku.

U starších detí a dospelých:

• Pretrvávajúce záchvaty, ktoré môžu, ale nemusia pokračovať. Status epilepticus sa postupom času stáva menej bežným a v dospelosti sa nemusí prejaviť.
• Hypertermia ako spúšťací záchvat sa môže znižovať s vekom pacienta.
• Zhoršenie záchvatov pomocou sodíkových kanálov.
• Duševné postihnutie sa prejavuje 18-60 mesiacov.
• Krčivá chôdza, hypotenzia, zhoršená koordinácia pohybov a zhoršená obratnosť.
• MRI môže byť normálna alebo môže vykazovať miernu generalizovanú atrofiu a / alebo sklerózu hippocampu.
• EEG môže vykazovať difúzne spomalenie pozadia s multifokálnymi a / alebo generalizovanými interventrikulárnymi výbojmi.

Štandardné ošetrenia

Aj keď na Dravetov syndróm neexistuje liek, existujú liečebné postupy na zníženie záchvatov. Lieky na záchvaty prvej línie zahŕňajú klobazam a kyselinu valproovú. Liečba druhej línie zahŕňa diakomit, topiramát a ketogénnu diétu. Liečba tretej línie zahŕňa Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamid, Etosuximid a stimulátor vagových nervov.

V roku 2018 bol liek Epidiolex schválený na liečbu záchvatov spojených s Dravetovým syndrómom u pacientov vo veku dva roky a starších. Je to prvý FDA schválený na liečbu Dravetovho syndrómu.

V roku 2018 bol Diakomite schválený na liečbu záchvatov spojených s Dravetovým syndrómom u pacientov vo veku dvoch rokov alebo starších, ktorí tiež užívajú klobazam. Diakomite vyrába spoločnosť Biocodex.

Lieky, ktoré NESleduje to použitie pri cukrovke, vrátane blokátorov sodíkových kanálov, ako je karbamazepín (tegretol), oxkarbazepín (trileptal), lamotrigín (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenytoín (dilantín), fosfenistín) cefosfenitín. Poznámka, že je potrebné sa vyhýbať fenytoínu a fosfenytoínu ako denným liekom, ale ich účinnosť pri núdzovej liečbe status epilepticus nie je jasná.

Status epilepticus je bežný u pacientov s cukrovkou a opatrovatelia by mali byť vyškolení v oblasti domácich liekov na kontrolu dlhodobých záchvatov. Často sa používa rektálny diazepam a bukálny (orálny) alebo intranazálny (nazálny) midazolam.

Predpoveď

Ako deti s Dravetovým syndrómom starnú, ich kognitívne funkcie sa stabilizujú. Stupeň mentálnej retardácie sa pohybuje od mierneho po hlboký, ale väčšina dospievajúcich a dospelých s Dravetovým syndrómom závisí od ich opatrovateľov. Abnormality chôdze sa počas dospievania zrejme zhoršujú. Záchvaty majú tendenciu znižovať počet a trvanie s vekom. Ľudia s Dravetovým syndrómom majú vyššie riziko náhlej smrti ako bežná populácia, ale toto riziko je stále nízke.