Fanconiho anémia: čo to je, príčiny, symptómy, liečba

Čo je Fanconiho anémia?

Fanconiho anémia (skratka AF) Je zriedkavé genetické ochorenie v kategórii dedičných syndrómov zlyhania kostnej drene. Polovica pacientov je diagnostikovaná pred dosiahnutím veku 10 rokov a asi 10% ochorenia je diagnostikovaných už v dospelosti.

Postihnutí pacienti trpia vrodenými chybami, ako je nízky vzrast, abnormálne palce a / alebo radiálne kosti, pigmentácia kože, malá hlava, malé oči, abnormálne štruktúry obličiek a abnormality srdca a kostra.

Porucha je často spojená s progresívnym nedostatkom všetkej tvorby krvných buniek kostnej drene - erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek. Postihnuté osoby majú zvýšené riziko vzniku rakoviny krvotvorných buniek v kostnej dreni, tzv akútna myeloidná leukémia (AML) alebo nádory hlavy, krku, kože, gastrointestinálneho traktu alebo genitálií spôsoby.

Fanconiho anémia sa vyskytuje rovnako u mužov i žien a vo všetkých etnických skupinách. Obvykle sa dedí ako autozomálne recesívna genetická porucha, ale bola hlásená aj dedičnosť spojená s X.

Existuje niekoľko podtypov AF, ktoré sú výsledkom dedičnosti dvoch génových mutácií v každom z najmenej 18 rôznych génov. Väčšina podtypov má charakteristické symptómy a znaky. Fanconiho anémia nie je rovnaká ako Fanconiho syndróm, zriedkavá porucha obličiek.

príznaky a symptómy

Príznaky Fanconiho anémie sa líšia od človeka k človeku. Medzi identifikované symptómy patrí množstvo fyzických abnormalít, zlyhanie kostnej drene a zvýšené riziko vzniku malígnych novotvarov. Fyzické abnormality sa zvyčajne prejavujú v ranom detstve, ale len zriedka sa diagnostikujú v dospelosti. Problémy s produkciou krvi sa často vyvíjajú vo veku 6 až 8 rokov.

Vo väčšine prípadov sa postihnutá kostná dreň vyskytuje u väčšiny pacientov, aj keď sa progresia a vek nástupu líšia. U pacientov, ktorí žijú v dospelosti, sa môže vyvinúť rakovina hlavy a krku, gynekologické a / alebo gastrointestinálne rakoviny v oveľa skoršom veku ako bežná populácia, bez ohľadu na to, či mali alebo nemali skôr problémy s krvou.

- Fyzické abnormality.

Najmenej 60% ľudí s AF sa narodí s aspoň jednou fyzickou abnormalitou. Anomália môže zahŕňať ktorýkoľvek z nasledujúcich:

• nízky vzrast;
• Abnormality palca a ruky: extra prsty, deformácia alebo absencia palcov alebo neúplná alebo chýbajúca jedna z kostí v predlaktí;
• anomálie kostry bokov, chrbtice alebo rebier;
• štrukturálne problémy s obličkami;
• pigmentácia kože;
• malá hlava;
• malé, prekrížené alebo široko posadené oči;
• nízka pôrodná hmotnosť;
• gastrointestinálne problémy;
• malé reprodukčné orgány u mužov;
• defekty v tkanivách oddeľujúcich srdcové komory.

Ľudia s anemický môže dôjsť:

• únava;
• zvýšená potreba spánku;
• slabosť;
• závraty;
• Podráždenosť;
• bolesť hlavy;
• bledá farba pokožky;
• namáhavé dýchanie;
• srdcové symptómy.

Po minimálnej traume môže dôjsť k nadmernému pomliaždeniu a k spontánnemu krvácaniu zo slizníc, najmä z ďasien a nosa.

- Nedostatok kostnej drene.

Kostná dreň je hubovitá látka nachádzajúca sa v strede dlhých kostí tela. Kostná dreň produkuje špecializované bunky (krvotvorné kmeňové bunky), ktoré v nej rastú nakoniec sa vyvinú na erytrocyty (červené krvinky), leukocyty (biele krvinky) a krvné doštičky. Bunky vstupujú do krvného obehu a cestujú po celom tele, aby vykonávali svoje špecifické funkcie. Červené krvinky prenášajú kyslík do tela, biele krvinky pomáhajú bojovať proti infekciám a krvné doštičky umožňujú telu vytvárať zrazeniny, ktoré zastavujú krvácanie.

Progresívne zlyhanie kostnej drene sa zvyčajne prejavuje do 10 rokov a je sprevádzané nízkym počtom krvných doštičiek alebo nízkym počtom bielych krviniek. Do veku 40-50 rokov je odhadovaný výskyt zlyhania kostnej drene ako prvej závažnej udalosti viac ako 50%.

U postihnutých sa vyvinie nízka hladina všetkých bunkových prvkov v kostnej dreni - červených a bielych krviniek a krvných doštičiek, čo môže viesť k nasledujúcemu:

• nízka hladina cirkulujúcich červených krviniek - anémia;
• nízky počet leukocytov - leukopénia;
• nízka hladina neutrofilov (typ bielych krviniek) - neutropénia;
• nízky počet krvných doštičiek - trombocytopénia;

- Zvýšené riziko vzniku malígnych novotvarov.

Ľudia s AF majú vyššie riziko vzniku určitých foriem rakoviny, vrátane akútnej myeloidnej leukémie a špecifických solídnych nádorov, ako bežná populácia.

Postihnuté osoby môžu mať extrémne vysoké riziko vzniku rakoviny postihujúcej oblasť hlavy a krku, gastrointestinálny trakt, pažerák alebo gynekologické oblasti. Väčšina z nich je špecifickou formou rakoviny známej ako skvamocelulárny karcinóm. Pacienti s AF, u ktorých je zlyhanie kostnej drene liečené mužskými hormónmi (nazývanými „androgény“), majú zvýšené riziko vzniku rakovina pečene.

V asi 30 percentách prípadov súvisiacich s rakovinou predchádza diagnostike AF vývoj malígneho nádoru.

Príčiny Fanconiho anémie

Chromozómy v bunkách jedincov s Fanconiho anémiou nie sú schopné napraviť poškodenie deoxyribonukleová kyselina (DNA), a preto sú ľahko zničené a usporiadané (nestabilita chromozómov). DNA je nositeľom genetického kódu a poškodenie DNA je bežným každodenným javom. U väčšiny ľudí je poškodenie DNA opravené. U ľudí s AF sa však častejšie vyskytujú zlomeniny a opätovné zarovnania a ich telá sú pomalé alebo nedokážu napraviť poškodenie.

Mutácie v najmenej 18 génoch môžu spôsobiť AF. Proteíny kódované týmito génmi pracujú spoločne v spoločnej ceste tzv od FAktorý sa prejaví, keď dôjde k poškodeniu DNA. Dráha FA smeruje špecifické proteíny na miesto poranenia, aby sa DNA mohla opraviť a pokračovať v replikácii. Osem bielkovín tvorí komplex známy ako Jadrový komplex FA, ktorý aktivuje dva gény za vzniku bielkovín tzv FANCD2 a FANCI. Aktivácia týchto dvoch proteínov prináša opravné proteíny DNA do oblasti poškodenia DNA.

80-90% prípadov ochorenia sa vyskytuje v dôsledku mutácií v jednom z troch génov, FANCA, FANCC a FANCG. Tieto gény poskytujú pokyny na získanie zložiek komplexu jadra FA. Mutácie v ktoromkoľvek z mnohých génov spojených s hlavným komplexom FA spôsobia, že komplex bude nefunkčný a naruší celú dráhu FA. Porušenie tejto dráhy vedie k akumulácii poškodenia DNA, ktoré môže viesť k abnormálnej smrti buniek alebo abnormálnemu rastu. Bunková smrť vedie k zníženiu počtu krviniek a fyzickým poruchám spojeným s Fanconiho anémiou. Nekontrolovaný rast buniek môže viesť k rozvoju akútnej myeloidnej leukémie alebo iných rakovín.

Väčšina prípadov AF je dedičná autozomálne recesívnym spôsobom. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí dve kópie abnormálneho génu pre ten istý znak, jednu od každého rodiča. Ak osoba zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, bude prenášať túto chorobu, ale spravidla nebude mať žiadne príznaky. Riziko pre dvoch rodičov - nosičov, ktorí obaja odovzdajú zmenený gén a nakazia dieťa, je 25% pri každom tehotenstve. Riziko počatia dieťaťa, ktoré je rodičom ako rodiča, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Rodičia, ktorí sú blízkymi príbuznými (brat a sestra), sú častejšie ako nesúvisiaci rodičia, ktorí majú rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia detí s recesívnym genetickým pôvodom porucha.

Mutácie v nasledujúcich génoch tiež spôsobujú AF a sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 a UBE2T.

Gene FANCB umiestnené na chromozóme X a spôsobujú menej ako 1% všetkých prípadov AF. Tento gén je zdedený ako recesívny znak spojený s X.

Genetické poruchy viazané na X sú stavy spôsobené abnormálnym génom na chromozóme X a vyskytujú sa predovšetkým u mužov. Ženy so zmeneným génom na jednom zo svojich chromozómov X sú nositeľkami poruchy. Nositeľky obvykle nevykazujú žiadne príznaky, pretože ženy majú dva chromozómy X a iba jeden nesie zmenený gén. Muži majú jeden chromozóm X, ktorý je zdedený po matke, a ak muž zdedí chromozóm X, ktorý obsahuje zmenený gén, vyvinie sa u neho choroba. Ženy s poruchou súvisiacou s X majú pri každom tehotenstve 25% pravdepodobnosť, že budú mať podobnú dcéru, 25% šanca mať dcéru, ktorá nemá dieťa, 25% šanca mať syna postihnutého chorobou a 25% šanca mať nepostihnutého syn. Ak je muž s poruchou spojenou s X schopný reprodukovať, postúpi zmenený gén všetkým svojim dcéram, ktoré budú nosičmi. Muž nemôže preniesť svoj gén spojený s X na svojich synov, pretože muži mužským potomkom vždy odovzdávajú namiesto chromozómu X svoj chromozóm Y.

Génové mutácie RAD51 spôsobujú autozomálne dominantný AF. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na vyvolanie špecifickej poruchy potrebná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený po ktoromkoľvek z rodičov, alebo môže byť dôsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomstvo je 50% pre každé tehotenstvo. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy. K dnešnému dňu všetci pacienti s AF v dôsledku génovej mutácie RAD51 mať spontánne (de novo) genetická mutácia, ktorá sa vyskytuje vo vajíčku alebo spermiách. V takýchto situáciách nie je porucha zdedená po rodičoch.

Ovplyvnené populácie

Odhadovaný výskyt Fanconiho anémie je asi 1 z 136 000 pôrodov. Ochorenie je bežnejšie u aškenázskych Židov, Rómov v Španielsku a čiernych Juhoafričanov.

Diagnostika

Diagnóza AF je založená na starostlivom klinickom vyhodnotení, podrobnej anamnéze pacienta, identifikácii charakteristických znakov a rôznych špecializovaných testoch.

Definitívnym testom na AF je v súčasnosti test na roztrhnutie chromozómu: niektoré krvné bunky pacienta sú ošetrené v skúmavke chemikáliou, ktorá spája DNA dohromady. Normálne bunky sú schopné opraviť väčšinu poškodení a nie sú vážne postihnuté, zatiaľ čo pri chorobe bunky vykazujú výraznú deštrukciu chromozómov. Na tento test sa bežne používajú dve chemikálie: DEB (diepoxybután) a MMC (mitomycín C). Tieto testy je možné vykonať prenatálne na bunkách z choriových klkov alebo z plodovej vody.

Na stanovenie hladín červených a bielych krviniek a krvných doštičiek je možné vykonať krvné testy. Röntgenové vyšetrenie môže odhaliť prítomnosť a rozsah malformácií skeletu a vnútorných štrukturálnych abnormalít.

Mnoho prípadov Fanconiho anémie nie je diagnostikovaných vôbec alebo nie je diagnostikovaných včas. Je potrebné podozrievať na AF a kontrolovať prítomnosť akéhokoľvek dieťaťa narodeného s abnormalitami palca a ruky popísanými vyššie. Každý, kto vyvinie aplastickú anémiu v každom veku, by mal mať test AF, aj keď neexistujú žiadne iné chyby. Každý pacient, ktorý v ranom veku vyvinie skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku, gastrointestinálny trakt alebo gynekologický systém s alebo bez použitia tabaku alebo alkoholu, by mali byť vyšetrení na AF. Mnoho pacientov s AF nevykazuje žiadne ďalšie abnormality. Pred zvažovaním transplantácie kmeňových buniek na aplastickú anémiu alebo by sa mal vykonať test AF liečbu rakoviny, pretože štandardné protokoly chemoterapie a ožarovania môžu byť toxické pre pacientov s choroba.

Molekulárne genetické testovanie je dostupné pre všetkých 18 génov spojených s AF. Testovanie komplementácie sa zvyčajne vykonáva ako prvé, aby sa určilo, ktorý gén mutuje. Potom môžete analyzovať sekvenciu zodpovedajúceho génu a určiť konkrétnu mutáciu v tomto géne. Ak nie je identifikovaná žiadna mutácia, klinicky je k dispozícii analýza delécie / duplikácie génu.

K dispozícii je cielená analýza mutácií pre bežnú aškenázsku židovskú mutáciu FANCC.

- Klinický výskum.

Na stanovenie rozsahu ochorenia u jedinca s diagnostikovanou AF sa v prípade potreby odporúčajú nasledujúce testy:

• Ultrazvukové vyšetrenie obličiek a močových ciest.
• Formálny test sluchu.
• Hodnotenie vývoja (obzvlášť dôležité pre batoľatá a školákov).
• Kontaktovanie oftalmológa, otolaryngológa, endokrinológa, chirurga ruky, gynekológa (u žien, ako je uvedené), gastroenterológa, urológa, dermatológa, chirurga ORL, genetického poradcu.
• Hodnotenie hematológom vrátane kompletného krvného obrazu, fetálneho hemoglobínu a aspirátu kostnej drene na bunkovú morfológiu a chromozómové štúdie (cytogenetika), ako aj biopsiu na stanovenie celularity.
• HLA typizácia jedincov, súrodencov a rodičov, aby zvážili transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek.
• Kompletná krvotvorba.
• Chémia krvi (hodnotenie stavu pečene, obličiek, štítnej žľazy, lipidov a železa).

Liečba Fanconiho anémie

Liečba Fanconiho anémie sa zameriava na konkrétne symptómy, ktoré každý človek zažíva. Liečba môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Pediatri, chirurgovia, kardiológovia, špecialisti na obličky (nefrológovia), urológovia, gastroenterológovia, špecialisti, ktorí hodnotia a liečia problémy so sluchom (audiológovia a otolaryngológovia), oční špecialisti a ďalší zdravotnícki pracovníci môžu potrebovať systematicky a komplexne naplánovať liečbu obeť.

Odporúčania pre liečbu boli schválené na konferencii konsenzu v roku 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Podávanie androgénov (mužský hormón): androgény zlepšujú krvný obraz asi u 50% ľudí s AF. Najskoršia odpoveď je v červených krvinkách, pričom zvýšenie hemoglobínu sa zvyčajne vyskytuje v priebehu prvého alebo dvoch mesiacov liečby. Reakcie na počet bielych krviniek a počet krvných doštičiek sú variabilné. Reakcie krvných doštičiek sú zvyčajne neúplné a môžu sa objaviť až po niekoľkých mesiacoch terapie. Zlepšenie je zvyčajne najväčšie v počte červených krviniek. Odolnosť voči terapii sa môže časom vyvinúť.
• Hematopoetické rastové faktory: faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) môže u niektorých ľudí zlepšiť počet neutrofilov. Obvykle sa používa iba na podporu súbežných chorôb.
• Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (HSCT): jediná terapeutická terapia hematologických prejavov AF. Kmeňové bunky darcu je možné získať z kostnej drene, periférnej krvi alebo pupočníkovej krvi.
• Liečba rakoviny: Liečba malígnych novotvarov je náročná kvôli zvýšenej toxicite spojenej s chemoterapiou a ožarovaním pri Fanconiho anémii. V centrách so skúsenosťami s liečbou pacientov s AF je potrebná opatrnosť.

Na opravu malformácií skeletu, ako sú palce a kosti predlaktia, srdcové chyby a gastrointestinálne poruchy, ako je tracheoezofageálna fistula alebo atrézia pažeráka, a análne atrézia.

Niektoré chemikálie môžu zvýšiť riziko chromozomálnych abnormalít u ľudí s AF a je potrebné sa im vyhnúť, kedykoľvek je to možné. Medzi tieto chemikálie patrí tabakový dym, formaldehyd, herbicídy a organické rozpúšťadlá, ako napríklad benzín alebo riedidlo na farby.

Genetické poradenstvo sa odporúča postihnutým jednotlivcom a ich rodinám.