Alagillov syndróm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba

Čo je Alagille syndróm?

Alagillov syndróm (tiež nazývaný arteriohepatálna dysplázia, Alagille-Watsonov syndróm) Je zriedkavá genetická porucha, ktorá môže postihnúť rôzne orgánové systémy v tele, vrátane pečene, srdca, kostry, očí a obličiek. Špecifické symptómy a závažnosť Alagilleho syndrómu sa môžu veľmi líšiť od človeka k človeku, dokonca aj v rámci jednej rodiny. Niektorí ľudia môžu mať ľahkú formu poruchy, zatiaľ čo iní môžu mať vážnejšiu formu ochorenia.

Bežné symptómy, ktoré sa často vyvíjajú počas prvých troch mesiacov života, zahŕňajú upchatie žlče z pečene (cholestáza), žltnutie pokožky a slizníc (žltačka), slabý rast a prírastok hmotnosti a silné svrbenie. Medzi ďalšie príznaky patrí srdcový šelest, vrodené srdcové chyby, problémy s chrbtom, zhrubnutie prstenca, ktoré zvyčajne lemuje rohovku oka (neskorší embryotoxón) a rozlišovacie znaky tváre.

Väčšina ľudí s Alagilleovým syndrómom má zmeny (mutácie) v jednej kópii génu 

JAG1. Malé percento (2 percentá) pacientov má génové mutácie NOTCH2. Tieto mutácie môžu byť zdedené autozomálne dominantným spôsobom, ale v približne polovici prípadov sa mutácia vyskytuje ako nová zmena („de novo“) u človeka a nie je zdedená od rodiča. V súčasnosti je odhadovaný výskyt tohto syndrómu približne 1/30 000 - 1/45 000.

príznaky a symptómy

Príznaky a závažnosť Alagilleho syndrómu sa môžu veľmi líšiť od človeka k človeku, dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny. Niektorí ľudia môžu mať miernu formu poruchy, ktorá môže zostať prakticky bez povšimnutia; iní ľudia môžu mať vážnu formu poruchy, ktorá môže potenciálne spôsobiť život ohrozujúce komplikácie. Je dôležité poznamenať, že postihnutí jednotlivci nemusia mať všetky nižšie popísané symptómy.

Syndróm môže byť spojený s poruchami pečene, srdca, očí, kostry, obličiek a iných orgánových systémov tela. Hlavná vlastnosť Alagillov syndróm je ochorenie pečene, ktorý sa často objavuje počas prvých troch mesiacov života. Ľudia s miernym poškodením pečene však môžu byť diagnostikovaní až v neskoršom veku. Ochorenie pečene pri syndróme, ak je prítomné, môže mať rôznu závažnosť žltačka alebo miernou cholestázou až závažným progresívnym ochorením pečene, ktoré by potenciálne mohlo viesť k zlyhanie pečene.

Asi 90 percent ľudí s Alagillesovým syndrómom má znížený počet žlčových ciest v pečeni (nedostatočnosť žlčových ciest). Žlčovody sú malé tubulárne štruktúry, ktoré prenášajú žlč z pečene do tenkého čreva. Produkcia žlče je jednou z funkcií pečene. Žlč je kvapalina, ktorá obsahuje vodu, určité minerály nesúce elektrický náboj (elektrolyty) a ďalšie materiály vrátane žlčových solí, fosfolipidy, cholesterol a oranžovožltý pigment (bilirubín), ktorý je vedľajším produktom prirodzeného odbúravania hemoglobínu v červených krvinkách bunky. Tok žlče vykonáva v tele dve dôležité úlohy: pomáha pri trávení a vstrebávaní tukov, vitamínov a ďalších živín z potravy a pomáha pri odstraňovaní prebytočného cholesterolu, bilirubínu, odpadu a toxínov z tela. V dôsledku toho problém sekrécie žlče často vedie k malabsorpcii životne dôležitých živín a akumulácii toxických materiálov v tele.

Vzhľadom na znížený počet žlčovodov sa u ľudí s týmto ochorením môže vyvinúť žltačka a cholestáza, zvyčajne počas prvých štyroch mesiacov života. Cholestáza je znížený alebo zablokovaný odtok žlče z pečene. Cholestáza môže spôsobiť zožltnutie pokožky alebo očných bielkov (žltačka), intenzívne svrbenie, bledá stolica, tmavý moč, mastné hrčky (xantómy) tesne pod povrchom kože a abnormálne zväčšenie pečene (hepatomegália) a / alebo zväčšená slezina (splenomegália). Pretože telo nemôže správne absorbovať tuky a vitamíny rozpustné v tukoch (vitamíny A, D, E a K), postihnuté deti môžu mať tiež rastové deficity a neschopnosť vyvinúť sa. Zhoršená absorpcia životne dôležitých živín môže tiež viesť k rachita- stav charakterizovaný zmäkčením, oslabením kostí (nedostatok vitamínu D), problémy so zrakom (nedostatok vitamínu A), zlá koordinácia a oneskorenie vývoja (nedostatok vitamínu E) a problémy so zrážaním krvi (nedostatok vitamínu K).

Asi u 15 percent pacientov vedie progresívne ochorenie pečene k zjazveniu pečene (cirhóza) a zlyhanie pečene. Nie je možné určiť, ktoré deti sú ohrozené závažným progresívnym ochorením pečene s Alagilleovým syndrómom.

Mnoho ľudí s Alagilleovým syndrómom má srdcové problémyktoré sa môžu pohybovať od benígneho srdcového šelestu po závažné štrukturálne chyby. Šelest v srdci Je to ďalší zvuk, ktorý je počuť počas tlkotu srdca. Srdcový šelest u detí s poruchou je zvyčajne spôsobený zúžením krvných ciev v pľúcach (stenóza pľúcnej artérie). Najčastejším srdcovým ochorením je periférna pľúcna stenóza, pri ktorej sú zúžené niektoré cievy, ktoré prenášajú krv do pľúc (pľúcne tepny) (stenóza). Niektoré deti s Alagilleovým syndrómom môžu mať komplexné srdcové chyby, z ktorých najčastejším je Fallotov tetrad. Fallotova tetralógia je vzácna forma kyanotiky choroby srdca. Cyanóza Ide o abnormálne modrasto-modrasté zafarbenie pokožky a slizníc, ku ktorému dochádza v dôsledku nízkych hladín cirkulujúceho kyslíka v krvi.

Fallotova tetralógia pozostáva z kombinácie rôznych srdcových chýb:defekt komorového septazabránenie odtoku krvi z pravej komory do pľúc v dôsledku abnormálneho zúženia otvoru medzi pľúcnou tepnou a pravou srdcovou komorou (pľúcna stenóza), posunutá aorta spôsobujúca tok krvi do aorty z pravej aj ľavej komory a abnormálne zväčšenie pravej komora.

Ďalšie srdcové chybyktoré sa môžu vyskytnúť pri Alagillesovom syndróme, zahŕňajú defekty komorového septa, defekty predsieňového septa, ductus arteriosus a koarktáciu aorty. Niektoré štúdie ukázali, že v zriedkavých prípadoch existuje spojenie s Wolff-Parkinson-Whiteov syndrómstav charakterizovaný elektrickými poruchami v srdci.

Niektorí ľudia s poruchou môžu mať abnormality oka, najmä zadný embryotoxón, stav vyznačujúci sa zhrubnutím medzikružia, ktoré zvyčajne lemuje rohovku oka. Rohovka je tenká, priehľadná membrána, ktorá pokrýva očnú guľu. Zadný embryotoxón je vo väčšine prípadov benígnou abnormalitou, ktorá predovšetkým pomáha vykonať klinickú diagnózu a zrak sa zvyčajne nemení, aj keď môže dôjsť k miernemu zníženiu jasnosti vízia. Menej často to môže byť iné očné abnormalityako je napríklad Axenfeldova anomália, stav, pri ktorom sú vlákna dúhovky abnormálne prichytené k rohovke alebo progresívna sietnicová degenerácia (retinopathy pigmentosa). Sietnica je tenká vrstva nervových buniek, ktoré lemujú vnútorný povrch zadnej časti očí, vnímajte svetlo a prevádzajte ho na nervové signály, ktoré sa potom zrakom prenášajú do mozgu nerv.

Ľudia s Alagilleovým syndrómom zvyčajne majú výrazné črty tvárevrátane hlboko posadených a široko posadených (hypertelorizmu) očí, špicatej brady, širokého čela a nízko posadených očí. U starších ľudí a dospelých sa brada môže javiť väčšia a výraznejšia (prognathia).

Niektorí ľudia s poruchou môžu mať kostrové abnormalityvrátane stavca motýľa, stavu, v ktorom majú niektoré kosti v chrbtici nepravidelný tvar. Tento stav je často zaznamenaný na röntgenových snímkach, ale zvyčajne patológia nespôsobuje žiadne príznaky ani problémy.

Ľudia s poruchou môžu mať aj ďalšie príznaky, vrátane:

• abnormality obličiek;
• pankreatická insuficiencia;
• vaskulárne abnormality;
• mierne oneskorenie vo vývoji a kognitívne poruchy.

Abnormality obličiek môže byť bežnejší u ľudí s Alagilleovým syndrómom, spôsobené mutáciou v géne NOTCH2 a zahŕňajú abnormálne malé obličky, prítomnosť cysty obličiek a znížená alebo zhoršená funkcia obličiek. Pankreas Je to malý orgán umiestnený za žalúdkom, ktorý vylučuje enzýmy, ktoré vstupujú do čriev a pomáhajú pri trávení. Pankreas vylučuje aj ďalšie hormóny ako napr inzulínktorý pomáha rozkladať cukor. Pankreatická insuficiencia To je prípad, keď pankreas nemôže produkovať alebo transportovať do čriev dostatok enzýmov, ktoré pomáhajú pri rozklade a absorpcii potravy a živín.

Ľudia s Alagilleovým syndrómom sa môžu tiež vyvinúť abnormality určitých krvných ciev (vaskulárne abnormality), vrátane tých v mozgu, pečeni, pľúcach, srdci a obličkách. Cievne abnormality v mozgu môžu viesť k krvácaniu do mozgu (intrakraniálne krvácanie) a mŕtvica. U niektorých ľudí s touto poruchou sa vyvinul stav známy ako Moyamoya syndróm. Moyamoyov syndróm je progresívna porucha charakterizovaná zúžením (stenóza) a / alebo uzavretím (oklúziou) v lebke krčnej tepny, hlavnej tepny, ktorá prenáša krv do mozgu. Intrakraniálne krvácanie a iné vaskulárne abnormality sú potenciálne život ohrozujúce komplikácie a predstavujú významné percento úmrtnosti a chorobnosti na Alagilleho syndróm.

Príčiny

Alagilleov syndróm je spôsobený mutáciami v jednom z dvoch génov - JAG1 alebo NOTCH2. Génové mutácie JAG1 boli identifikované vo viac ako 88 percentách prípadov. Génové mutácie NOTCH2 tvoria menej ako 1 percento prípadov. Tieto mutácie sú dedičné autozomálne dominantným spôsobom. V niektorých prípadoch dochádza k mutáciám náhodne v dôsledku spontánnej genetickej zmeny (t.j. novej mutácie).

Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na výskyt poruchy potrebná iba jedna kópia mutovaného génu. Gén s mutáciou môže byť zdedený od jedného z rodičov alebo môže byť výsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu génu s mutáciou od jedného rodiča k potomkovi pri každom tehotenstve je 50 percent. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Ovplyvnené populácie

Alagilleov syndróm postihuje mužov a ženy v rovnakom počte. Odhadovaný výskyt syndrómu je približne 1 z 30 000 - 45 000 ľudí v bežnej populácii. V niektorých prípadoch môže byť choroba nesprávne diagnostikovaná alebo nesprávne diagnostikovaná, čo sťažuje stanovenie skutočnej frekvencie syndrómu v bežnej populácii.

Diagnostika

Diagnóza Alagillesovho syndrómu je založená na identifikácii charakteristických symptómov, podrobnej anamnéze pacienta, dôkladnom klinickom posúdení a rôznych špecializovaných testoch. Pretože príznaky Alagillesovho syndrómu sa veľmi líšia, diagnostika môže byť ťažká. Chirurgické odstránenie a mikroskopické vyšetrenie pečeňového tkaniva (biopsia pečene) môže odhaliť nedostatok žlčových ciest. Napriek tomu, že nedostatok žlčových ciest je považovaný za kľúčovú charakteristiku ochorenia, tento príznak nie je vždy prítomný u detí s poruchou.

Lekár môže mať podozrenie na syndróm, ak má osoba okrem biliárnej insuficiencie tri z nasledujúcich piatich klinických príznakov kanály: príznaky ochorenia pečene alebo cholestázy, srdcová chyba, abnormalita skeletu, abnormalita oka (oftalmológia) a / alebo rozlišovacie znaky tváre.

Okrem biopsie pečene môžu lekári vykonať aj ďalšie testy, ktoré pomôžu diagnostikovať poruchu. Tieto testy môžu zahŕňať krvné testy na stanovenie funkcie pečene a na zistenie nedostatkov vitamínov rozpustných v tukoch, očné vyšetrenia, RTG chrbtice na detekciu charakteristických zmien, ultrazvuk orgánov hepatobiliárneho systému (napríklad pečene, pankreasu žľazy, žlčník a slezina) na detekciu abnormalít alebo vylúčenie iných stavov a skúmanie štruktúry a funkcie srdca na detekciu potenciálnych srdcových abnormalít.

Diagnózu Alagillesovho syndrómu je možné v mnohých prípadoch potvrdiť molekulárno -genetickým testovaním, ktoré ukazuje na prítomnosť génovej mutácie JAG1 alebo NOTCH2. U niektorých ľudí s poruchou však genetické testovanie nemusí odhaliť mutáciu. JAG1 alebo NOTCH2.

Štandardné ošetrenia

Liečba Alagilleho syndrómu sa zameriava na špecifické symptómy, ktoré každý človek zažíva. Liečba môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Pediatri, gastroenterológovia, kardiológovia, oftalmológovia a ďalší zdravotnícki pracovníci môžu potrebovať systematicky a komplexne naplánovať starostlivosť o dieťa. Ľudia s Alagillesovým syndrómom by mali mať základný echokardiogram (ultrazvuk srdca), na ktorý sa majú vyšetriť predmet srdcového postihnutia, brušný ultrazvuk na vyšetrenie abnormalít pečene a obličiek a vyšetrenie oko. Okrem toho, ak neboli predtým získané údaje o špecifických príznakoch, odporúča sa skríning krvných ciev hlavy. pre deti, ktoré sú dostatočne staré na to, aby sedeli na vyšetrení bez potreby anestézie alebo sedácie drogy.

U osôb s malabsorpciou je potrebná dodatočná liečba vitamínmi a živinami. Takáto liečba môže zahŕňať obnovu vitamínov A, D, E a K. Malé deti môžu dostávať triglyceridy so stredne dlhým reťazcom, pretože túto formu tuku lepšie absorbujú ľudia s Alagillesovým syndrómom, ktorí majú cholestázu. Niektoré choré deti môžu potrebovať jedlo cez hadičku, ktorá prebieha z nosa do žalúdka (nazogastrická sonda) alebo trubicou umiestnenou priamo do žalúdka malým rezom v brušnej stene a žalúdku (gastrostómia trubica).

Špecifická liečba môže byť indikovaná ľuďom s cholestatickým ochorením pečene. Liečivo kyselina ursodeoxycholová sa používa na zlepšenie odtoku žlče, čo môže viesť k zníženiu niektorých symptómov, ako je svrbenie alebo tvorba cholesterolu (xantóm). Svrbenie súvisiace s ochorením je však často rezistentné na liečbu. Medzi ďalšie lieky, ktoré sa používajú na liečbu svrbenia, patria antihistaminiká, rifampín, cholestyramín a naltrexón. Tiež sa odporúča udržiavať pokožku hydratovanú zvlhčovačmi. Cholestyramín môže byť indikovaný aj osobám s vysokým cholesterolom alebo xantómami.

Niektoré postihnuté deti a deti s Alagilleovým syndrómom, ktoré nereagujú na liečbu drogami a diétou, je možné liečiť chirurgickým zákrokom. Chirurgický zákrok sa používa na narušenie alebo odmietnutie recirkulácie žlčových kyselín medzi pečeňou a gastrointestinálnym traktom. Táto terapia ukázala, že u niektorých detí môže zlepšiť niektoré symptómy, ako napríklad zníženie svrbenia alebo tvorby xantómov.

V závažných prípadoch poruchy (t.j. v prípadoch, keď pokročila cirhóza alebo zlyhanie pečene) alebo u ktorých bola iná liečba neúspešná), môže byť potrebná transplantácia (transplantácia) pečeň.

Ďalšie komplikácie, ktoré môžu byť spojené s Alagillesovým syndrómom, vrátane abnormalít srdca, krvných ciev a obličiek, sa liečia obvyklým spôsobom. V niektorých prípadoch môže ich terapia zahŕňať chirurgický zákrok.